肝豆状核变性的病因及症状表现

　　【概念】

　　早自Frerichs(1861)、Westphal(1883)和Strumpel(1898)先后发现一组病例，临床酷似多发性硬化的表现，而尸检却缺乏中枢神经系统特征性的硬化斑，命名为假性硬化症。1912年Wilson证实青少年发病的假性硬化症，其病理特征是肝硬化和大脑基底节区的豆状核变性，命名为进行性肝豆状核变性。1921年Hall定名肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration ，HLD)或Wilson氏假性硬化症，后人又称为Wilson病(Wilson’s disease，WD)。据欧美流调统计，本病发病率为0.2/10万人口，患病率为1/10万人口，杂合子为1/4000人口。日本资料患病率约1.9~6.8/10万人口，杂合子高达6.6~13/1000人口。国内虽缺乏本病的流调资料，但本中心1976年10月至2000年10月间收治来自全国各地的HLD患者已近3000例，可见本病在我国并不少见。本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着，而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一，临床出现多种多样的临床表现，如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。祖国医学分别归属于“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。

　　【病因病机、发病机制】

　　一、中医病因病机

　　本病的主要病机为先天禀赋不足导致铜毒内聚，诸证皆因之而起。肾阴(精)素亏，精不化血，精血两虚，筋脉失养，乃至火生风动，故肢体震颤、拘急僵直；肾阴(精)不足，虚火内生，火性炎上，心神被扰，则神志癫狂；火灼肝胆则胆热液泄，发为黄疸；肝胆湿热久蕴，肝络瘀热互结，积聚成痞积；积聚日久，经隧不通，津液不能输布，聚津为湿为水，发为膨胀；肝失条达，肝气横犯脾土，脾失健运，痰浊郁毒内生，上泛阻于舌本，乃见口涎唾滴，构音不清；郁毒循肝脉上注于目，角膜呈色素之环；肾阴不足，精不生髓，脊骨失濡，故出现佝偻、骨折诸症。一言以蔽之，皆缘先天禀赋不足，肾中阴精匮乏所致。

　　二、西医病因及发病机制

　　正常成人每天从食物中吸收铜约2~4mg，进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后，90%~98%运送至肝脏内与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆道系统排泄，极少数由尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但其铜代谢异常的机理，迄今尚未完全阐明，目前较为公认的是：胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。

　　【病理】

　　HLD的肝脏病理变化，一般呈小叶性肝硬化，表面有大小不等的结节，光镜示肝细胞严重坏死，肝纤维囊高度细胞浸润；萎缩的肝小叶内结缔组织明显增生，组织化学证明肝组织内不规则岛状分布的铜颗粒沉着。电镜下肝细胞浆内出现大而不规则、高电子密度的溶酶体，内含大小不一的致密颗粒和低密度脂滴，有界膜包绕，部分界膜不清，组化证实有大量铜沉积.大脑半球常呈现不同程度萎缩，基底节额断面见豆状核色素沉着加深，可见软化空洞灶；不少病例在额叶、丘脑、内囊等处出现软化灶.光镜：主要在基底节及其周围见小软化灶、脱髓鞘灶、异常血管增生灶及胶质细胞增生等，后者的特征变化是，出现变性星形细胞(Alzheimer Ⅰ型细胞)和Opalski细胞，尤以变性星形细胞Ⅱ型最为常见。

　　【临床表现】

　　一、症状与体征

　　临床主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。欧美报道，约70%的HLD患者以神经症状为首发症状，肝脏症状次之。但我们统计近7年1011例患者以神经症状起病者480例（47.48％），肝脏症状起病者404例（39.96％），其次为骨关节及肾脏损害症状。

　　(一)神经精神症状

　　1．震颤 早期常限于上肢，渐延及全身.多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的姿位性震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。

　　2．发音障碍与吞咽困难 多见于儿童期发病的HLD.说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言.吞咽困难多发生于晚期患者。

　　3．肌张力改变 大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。

　　4．癫痫发作 较少见。作者总结418例HLD中，11例(2.6%)于病程中出现不同类型癫痫发作，其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作，仅1例为失神发作。

　　5．精神症状 早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数HLD具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。

　　(二)肝脏症状 以肝脏症状为首发症状有：

　　1．通常约5~10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性.临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被确诊为HLD后，回顾病史时方考虑本病可能。

　　2．约半数患者在5~10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。

　　3．少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现.经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状.神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2~3月内陷入肝昏迷.因此对原因不明的肝硬化少儿患者。

　　4．部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大，并引致贫血、白细胞或(及)血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。

　　5．肝症状发生于其他症状后

　　(1)先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。