慢性乙型肝炎的自身免疫

　　自身免疫是T细胞调节下的体液免疫失常，可加重病变肝脏的损伤。

　　发生机理：在正常人，免疫系统的调节机制对外来抗原应答；而抑制对自身成分的应答。自身免疫疾病可因其原发性的缺陷，或由于外来因素(如病毒感染)引起组织细胞的抗原性改变。一些因子可能引起抗原提呈细胞(APC)改变抗原处理的方式，并提呈给自身反应性T细胞，从而诱导自身免疫性疾病。刺激Thl细胞的交叉反应性抗原持续存在，使结合于MHC—Ⅱ的新的自身的寡肽表达。在Thl介导的APC激活后，Thl相关淋巴样组织的局部浓度达一阈值，产生足够的自身寡肽以激活和扩张自身反应性T细胞，这些T细胞不能进行特异性免疫识别。另一方面，刺激Th2细胞则常限制自身免疫反应。

　　自身免疫与肝脏疾病：有些肝脏疾病由于自身免疫性所致，典型的如自身免疫陛肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等；更多的肝脏疾病，包括病毒性肝炎，只是有程度不等的自身免疫现象。在病毒性肝炎中，自身免疫应答参与肝细胞损害机制，丙型肝炎最为显著，HCV可能在自身免疫的易感者中诱导其开始，并加重其病程。自身免疫现象在乙型肝炎疾病过程中表现有限，其意义尚未充分阐明，可能只是对肝损伤释放的自身抗原的应答，是肝损伤后才出现的。另外，乙型肝炎的一些合并症的发生机制，曾假设有自身免疫参与，但有待更多的证据。

　　肝自身抗原：自身免疫性的血清学表现是广范的自身抗体谱，包括对细胞核(NA)、平滑肌(SMA)、胃壁细胞(GPC)、肝肾微粒体1型、线粒体、肝细胞质抗原、甲状腺微粒体、甲状腺球蛋白等的抗体，某种自身免疫疾病主要出现其中的某种或某些抗体。肝自身免疫反应可出现肝自身抗体。如针对展现在肝细胞膜上的抗原，可致肝细胞损伤；如针对胞浆抗原，则可能只有诊断意义。

　　肝特异脂蛋白(LSP)：是与脂质联结的大分子复合物，含有肝细胞膜碎片，分子量4-20kDa，以肝匀浆经超速离心和色谱层析获得，含有多种成分，至少有一种肝特异抗原，但有种属交叉反应性。含肝胞浆膜和细胞内决定簇，后者非肝特异，可致肝外组织损害。含0．25％无涎糖蛋白。对肝特异的LSP可经亲合层析后获得。

　　急性或慢性肝炎病人不论HBsAg(+)或(—)，都可能检出血清抗LSP活性。以肝衰竭中的检出率最高，可达75％；慢性肝炎的也较高，约45％；急性肝炎的为一过性，病后2个月转阴。对LSP的细胞免疫多见于有明显肝功损害的病人，似与病情重度相关。

　　肝细胞膜抗原(LMA)：是另一种肝自身抗原，研究表明，抗LMA不能与完整的生活细胞膜结合，只与胞膜破损后暴露的胞膜成分反应。

　　自身免疫反应：自身抗原(交叉反应性抗原)可刺激一些自身反应性B细胞而产生自身抗体；交叉反应的自身抗原也可刺激自身反应性T细胞增殖应答。特异抗原并不能作用于这类自身反应性T细胞，表现为免疫学的无识别性。反应可被HLA-Ⅱ(DR)抗体所阻断。辅助性T(Th)细胞据其产生的细胞因子可分为Thl和Th2型。在免疫保护的个体只对个别肽段有高度特异反应(这一现象称为repertoire limitation)，出现优势的Th2型细胞因子谱(1L-4、IL．5)；而在自身免疫性疾病病人，可对许多肽段发生反应(这一现象称为epitope spreading)，出现优势的Thl型细胞因子谱(1FNγ、IL-2)。 

　　对交叉反应性抗原应答的Thl细胞慢性刺激，经2条途径激活自身反应性T细胞：①在专业性APC(树状突细胞)中改变胞内体(endosome)酶，使自身抗原中的隐性表位在处理中得到表达；②聚集抗原处理机构的非专业性APC (如Mø、上皮细胞、内皮细胞和肝细胞)，由不同的蛋白裂解类型使隐性的表位得以表达。这些表位的提呈使自身反应性T细胞激  活，从而发生自身反应性疾病。Th2型细胞因子拮抗Thl细胞的增殖应答。

　　慢性乙型肝炎的自身免疫现象：虽然乙型肝炎肝细胞损害的主要机制，是CD8+CTL对感染肝细胞的细胞毒效应，但也可能涉及对自身抗原的免疫应答，包括自身抗体应答和自身反应性T细胞应答。

　　自身抗体应答：慢性乙型肝炎时除可出现肝自身抗体外，还可有多种自身抗体，如对肌动蛋白、小管蛋白、肌凝蛋白、双链DNA、聚合人白蛋白和甲状腺球蛋白等。在HBV相关的慢性肝病病人IgG、IgA和IzM血清水平都有增高，含上述各种自身抗原的抗体，其中以IgA自身抗体增高的最多，多数病人有IgA的肌动蛋白和聚合白蛋白抗体。病人血清中多有循环免疫复合物，也含有对上述抗原的自身抗体。

　　病毒聚合酶与细胞核和平滑肌蛋白的序列有7—9个氨基酸相同，针对病毒和自身蛋白的同源序列的交叉反应性可部分解释HBV感染中产生的“自身抗体”。因而，慢性乙型肝炎虽有相当数的病人中可检出自身抗体，但发生自身免疫现象的病人并不很多。慢型乙型肝炎病人中检出的抗LSP和抗肝肌动蛋白抗体，其滴度与病变活动性常一致，也有抗体依赖性细胞毒活性（ADCC），K细胞的细胞毒性需依赖复合物中的HBV抗原。自身免疫性肝炎与慢性乙型肝炎的主要区别似在自身免疫应答的发生机制。在HBSAg（+）慢性肝病，未见对LSP反应的T细胞，可能由HB抗原特异的T细胞提供T帮助。B细胞作为抗原选择的APC，获得其特定的T辅助。

　　慢性乙型肝炎发病机制中可能有自身免疫参与，T和B细胞相互作用，使B细胞产生自身抗体：①HB抗原以自身抗原为载体半抗原，与其联结为复合物；②B细胞识别复合物中的抗原表位；③B细胞将复合物内在化；④复合物在B细胞内酶解，两者都成为一小片短肽的抗原表位；  ⑤两种抗原表位与HLA-Ⅱ分子结合，提呈在B细胞表面； ⑥T细胞与HB抗原表位反应，并被激活；⑦Th细胞释放B细胞生长因子(BCGF)，刺激B细胞克隆扩增，并产生自身抗体。抗细胞膜抗体引起肝细胞损伤；抗独特型抗体(anti-idiotypic antibody，对抗肝细胞膜杭体可变区的自身抗体)的作用，则是限制免疫反应的损害。在自限性的肝炎和非活动性的慢性乙型肝炎，有针对自身抗体的抗独特型抗体，而在活动性慢性乙型肝炎时缺乏此种抗体。  

　　自身反应性T细胞应答：如上所述，应答交叉反应性抗原(HB抗原和自身抗原)的Thl型细胞因子激活自身反应性T细胞，可能也是慢性乙型肝炎的自身免疫表现的机制，界面性炎症的发生可能有自身免疫机制参与。 在HBsAg(+)慢性肝病对LSP反应的T细胞增殖，不如自身免疫性肝炎时显著。可能由HB抗原特异的T细胞提供T辅助。B细胞作为抗原选择的APC，获得其特定的T辅助，故自身抗体应答较明显。

　　自身免疫与干扰素治疗：诱发自身免疫是IFNα治疗慢性乙型肝炎潜在的严重不良反应。慢性乙型肝炎病人球蛋白常增高，有时可检出自身抗体，常仅个别种类，多为一过性。其中甲状腺抗体较常见，甚至可见自身免疫性甲状腺炎。个别报告认为应用较大剂量IFNα的病人可出现自身抗体，又对治疗应答较差；但这一观点未被多数学者认同，实际上有无自身抗体对IFNα治疗效应无显著差异，不是治疗的禁忌证。检测自身抗体不是IFNc~治疗前的常规，如有病人偶尔检出自身抗体，可在密切观察下谨慎使用IFNα，一般都能完成疗程。