重视初治预防耐药 成慢乙肝抗病毒治疗方向

　　1967年，Baruch Blumberg博士发现了乙肝病毒，并因此获得1976年诺贝尔生理学或医学奖。自病毒发现伊始，人类就开始了与乙肝病毒的拉锯战。1986年，首个干扰素问世，打响了乙肝抗病毒治疗的第一枪；1999年，首个抗击乙肝病毒的核苷类治疗药物拉米夫定上市；2005年，阿德福韦上市；2006年，恩替卡韦上市……至今人类已经拥有了多个抗击乙肝病毒的治疗武器。

　　耐多药成为潜在威胁

　　随着核苷类抗病毒药物的不断问世，耐药也成为乙肝治疗中日益突出的问题。耐药一旦发生，原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会大大降低，此时即使加大药物剂量或者换药，疗效也不如在初治时就选择强效降病毒、低耐药的药物效果好。同时，耐药会导致病情反复、疾病进展、恶化等不良后果，而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大困难，直至最后无药可用。

　　破解耐药方程式

　　庄辉教授指出，乙肝病毒(HBV DNA)在复制过程中，其变异率比其他DNA病毒高10倍左右。减少病毒发生耐药变异，关键是快速强效地降低乙肝病人体内的病毒载量；同时还需要考虑病毒对药物耐药所需的基因变异位点的数目。

　　首先，乙肝病毒耐药变异发生几率与乙肝病毒载量的高低成正比，即乙肝病毒载量越低（体内病毒越少），则病毒复制越不活跃，病毒发生耐药变异的几率也就越低。其次，耐药变异发生率与病毒产生耐药所需基因变异位点的数目成反比：即相同的乙肝病毒复制水平，病毒产生耐药所需变异位点的数目越多，病毒发生耐药变异的几率越低。

　　在今年4月欧洲肝病年会上公布的最新研究数据表明，在高病毒载量e抗原阳性的慢性乙肝患者中，与阿德福韦相比，恩替卡韦的降病毒能力更快更强。另外，临床数据显示：拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定只需要1个乙肝病毒DNA位点变异就可对它们产生耐药；而恩替卡韦耐药则需要乙肝病毒DNA上同时有3个位点发生变异，这就好比提高了病毒耐药的门槛（医学上称为“高耐药基因屏障”），从而降低了病毒对药物耐药的发生率

　　重视初治，预防耐药

　　与病毒的斗争犹如拳击比赛，知道了如何击打对方的要害，剩下的关键就是何时出击。南方医科大学教授侯金林在研讨会上指出：“慢性乙肝治疗时机很重要，若在初始治疗时就选择既强效又低耐药的抗病毒药物，就能保证乙肝治疗的长期有效，最终达到控制乙肝疾病进展的目的。”

　　如果初治时选择耐药率高的药物，等到病毒耐药时再换药，即使换成强效又低耐药的抗病毒药物也会大大影响药物的疗效；而且患者之前使用的易耐药药物，已经导致了病毒多个位点的变异，降低了后续药物耐药的门槛，从而加大了后续治疗药物的耐药率。

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