多药时代耐药阻碍乙肝治疗 强效初治有利预防耐药

　　在拥有多个抗乙肝病毒治疗药物的今天，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。中国工程院院士庄辉教授、南方医院感染内科主任侯金林教授表示，针对目前乙肝患者存在的一些认知及用药态度上的误区，重视初治，预防耐药，是慢性乙肝抗病毒治疗的主要方向。

　　1967年，美国学者BaruchBlumberg博士及其同事报道了“澳大利亚抗原(Aa)”参与乙肝的形成，明确了这种抗原与乙肝有关，这一发现距今已经46年了。

　　庄辉教授指出，自乙肝病毒发现后，人类开始了病毒性肝炎研究的新纪元，同时也拉开了与乙肝病毒40年来的拉锯战，对乙肝这一传染病的控制之路一直是在曲折中前进。

　　发现乙肝病毒表面抗原后，医学界意识到，如果采用适当方法对已被HBsAg污染的血液进行筛查，就可大大减少输血后乙肝的发生。1972年，美国出台法律正式规定每一个献血者的血样必须经过HBsAg的筛查，所有血库对每一个血样进行检查，这样输血后乙肝的发生就非常罕见了。此举为美国每年节省约5亿美元的医疗支出，随后其他国家也相继采取了类似措施来控制乙肝的血液传播。

　　同时，科研人员加紧了疫苗的研制和推广。1981年，乙肝疫苗研制成功并被推广接种。2002年，乙肝疫苗被我国正式纳入计划免疫；2005年3月24日，我国《疫苗流通和预防接种管理条例》颁布，其中最重要的一项内容，就是对全国所有新生儿，实行全部免费的乙肝疫苗接种，这些举措大大降低了新生儿的乙肝感染率。

　　随着对乙肝临床研究的深入，抗病毒治疗逐渐被发展为有效治疗的关键。1986年，首个干扰素问世，打响了乙肝抗病毒治疗的“第一枪”；1999年，首个抗击乙肝病毒的核苷类似物治疗药物拉米夫定上市；2005年，用于耐拉米夫定的核苷类似物新药阿德福韦酯上市；2005年，长效干扰素聚乙二醇化干扰素(α-2a)上市；2005年，核苷类似物新药恩替卡韦上市；2007年，聚乙二醇化干扰素(α-2b)和核苷类似物新药替比夫定相继上市。到现在，市面上的核苷类药物主要有，拉米夫定，替比夫定，阿德福韦，恩替卡韦，替诺福韦等，人类已经拥有了多个抗乙肝病毒治疗的药物选择机会，临床疗效明显提高。

　　“多药”时代耐多药成为潜在威胁

　　当前，临床上可供选择的慢性乙肝抗病毒药物多了，但用药选择方面的一种说法却耐人寻味：“一年看疗效，两三年看耐药，三年以上看腰包”。尽管这种说法有些偏颇，但也在一定程度上表明，在有多药选择的今天，如果初始治疗选择不当，产生病毒耐药而导致换药，而后再耐药，再换药或加药……如此序贯治疗，慢性乙肝患者可能面临的是多药耐药，在治疗之路上越走越窄，直至最后无药可用的地步。那时，患者可能花了钱，却又回到了治疗的起点，而比治疗前更可悲的是患者可能没有有效的治疗再可选择。

　　庄辉教授解释说，乙肝病毒在复制过程中，由于缺乏校正功能，其变异率比其他DNA病毒大约要高10倍左右。减少病毒发生耐药变异，关键是快速强效地降低乙肝病毒(HBVDNA)载量，同时还需考虑耐药所需变异位点的数目。当乙肝病毒复制水平相当时，病毒产生耐药所需变异位点的数目越多(即药物具有“高耐药基因屏障”)，就越不容易形成耐药；产生耐药所需变异位点量相同时，乙肝病毒载量越低，则病毒复制越不活跃，发生耐药变异的几率也就越低。

　　侯金林教授强调，耐药会导致病情反复、疾病进展、恶化等不良后果，有研究显示耐药病毒株可能发生传播，而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大困难。耐药问题已成为慢性乙肝长期治疗过程中最大的挑战。

　　强效的初治有利于预防和降低耐药

　　如有可能，初始治疗应选择抗病毒活性强、低耐药的药物。这已经是当今国际医学界对慢性乙肝治疗的共识。

　　“慢性乙肝治疗时机很重要，而初始治疗药物的选择是关键。若在初始治疗时就选择既强效又低耐药的抗病毒药物，就能保证乙肝治疗的长期有效，最终达到控制乙肝疾病进展的目的。”侯金林教授同时表示，对于已经出现耐药的慢性乙肝患者，主要有换药和加药两种“救援治疗”选择，但治疗效果明显要打折扣，医疗花费都会明显增加。他举例说， 4年临床数据表明，初始治疗应用恩替卡韦的耐药发生率均不到1%；已经出现拉米夫定耐药者换用恩替卡韦，两年后的耐药发生率就增长为18%。其他药物也出现类似现象。

　　他介绍说，在今年4月召开的欧洲肝病年会上公布的最新研究数据表明，在高病毒载量(>108拷贝/毫升)e抗原阳性的慢性乙肝患者中，与阿德福韦酯相比，恩替卡韦的降病毒能力更快更强。治疗48周时，恩替卡韦组58％患者病毒载量下降到不可检测水平(<300拷贝/毫升)，而阿德福韦酯组的为19%。

　　临床数据表明，拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定只需要1个乙肝病毒DNA耐药位点变异就可对其产生耐药，而恩替卡韦耐药则需要乙肝病毒DNA上同时有3个耐药位点发生变异。目前国内现有的研究数据显示，核苷类似物初治患者治疗四年时的耐药发生率分别为：拉米夫定的为71％，阿德福韦酯的为18％，恩替卡韦低的于1％。

　　在预防耐药发生的操作层面，侯金林教授提出了几条建议：避免不必要的治疗，也就是说某些慢性乙肝病患者不一定需要治疗干预；初始治疗选用强效抗病毒且耐药率低的药物；加强用药监测；运用乙肝治疗线路图观念，对早期治疗无应答患者改用其他药物治疗。“关键的还有一点：要切实提高患者用药的依从性。”他说。

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　　公元前2000年，人类首次记录了肝炎的流行。但“它是如何传播的” 这个谜直到1947年才被揭晓。英国医生F.O.Maccallam当年提出了由血液传播可引起乙肝的观点。

　　1963年，现为美国费城福克斯彻斯癌症中心的著名科学家BaruchBlumberg 博士和Har veyAlter博士首次在澳大利亚土著人血液中发现一种新的抗原性物质Aa(澳大利亚抗原，后改称HBsAg，即乙肝病毒表面抗原)。

　　1967年，BaruchBlumberg博士及他的同事们报道了Aa参与乙肝的形成，明确了这种抗原与乙肝有关。BaruchBlumberg博士也因此获得1976 年诺贝尔生理学或医学奖。

　　1970年，英国伦敦Middle鄄sex医院的D.SDane博士用电子显微镜发现了Aa阳性患者血样中的乙肝病毒颗粒。该病毒有双层壳病毒颗粒，最外层膜即为乙肝病毒表面抗原(乙肝疫苗的基本成分)。

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