重视药物性肝病

目前人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁下,药物性肝病(DILI):约占黄疸住院病人的2%~5%,占所谓“急性肝炎”住院病人的10%,占老年肝病的20%以上。其诊断和治疗正面临种种困惑。2007年年底刚刚成立的中华肝脏病学分会药物性肝病学组组长陈成伟教授本期特别为我们精心组织了药物性肝病专题。陈教授强调,面对困难,我们更要——

    

    　　尽管临床上药物性肝病(DILI)屡见不鲜,但尚未引起人们和临床医师足够和广泛的重视。在欧美国家DILI约占急性肝功能衰竭病因的30%~40%。在美国,36%的DILI为非类固醇类抗炎药引起,特别是对乙酰氨基酚,临床上实际发生的DILI病例数远较报道的病例数多。

    DILI:分类与机制

    　　DILI被分为可预测性和不可预测性两类,前者主要是药物直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例有所下降。不过,每年仍有一种或更多很有前景的新药被撤销,原因在于,几千人的Ⅲ期临床试验中或者更大规模的Ⅳ期临床试验中往往罕见药物所致肝脏毒性,但上市后经大量患者应用后,肝毒性就暴露了。曲格列酮等因导致急性肝损伤甚至肝衰竭,上市后被注销就是典型的事例。

    　　除对乙酰氨基酚外,一些抗癌制剂、少数植物或生物碱以及抗生素,对绝大多数人是安全的并无肝毒性,但却可以引起很少量(1/万~1/100万)个体肝脏损害,这就是多数DILI的不可预测性和特异质性。

    　　DILI的机制可归纳为:(1)药物的直接损伤,(2)免疫(过敏)特异质机制损伤,(3)代谢特异质机制损伤,(4)氧应激损伤。其中,氧应激损伤均参与以上三种机制的作用,最近认识到宿主体内的炎症反应可能激发特异质性药物性肝病。这些机制均应得到深入研究并引起人们足够的注意。

    　　目前还没有较成功的动物模型可用来研究特异质DILI。人类不宜被当作研究对象,因为他们对药物的毒性易感只是很偶然的。因此,研究特异质药物性肝损害最好的模型是既往有DILI的极少数人群。

    　　2003年成立的国际性药物性肝损伤网络(DILIN)专门研究药物性肝损伤问题,其宗旨为:(1)为临床曾有明显药物性肝损害并且愿意接受随防和参加相关研究的患者建立档案;(2)研究探索诊断药物性肝损害的更好方法;(3)向科研组织提供志愿登记参加将来研究的患者的基因组DNA、血清和永生化淋巴细胞。这将推动全世界DILI的研究进展。

    DILI诊断:困惑与发展

    　　长期以来,DILI的诊断一直存在困惑,一方面其发病时间存在很大差异,临床表现与用药关系也常较隐蔽,容易被临床医师忽视。另一方面,由于历史原因,消化科医生临床遇到ALT增高的病人均以“病毒性肝炎”为由转向感染科,而感染科医生的诊断兴奋点又在常见的病毒性肝炎,或所谓的病因未定的病毒性肝炎,常忽视药物性肝炎的存在。再者,至今确实没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。此外,对药物不良反应的评价仍存在很大争议,评价术语尚无确切限定,常用如符合(compatible)、提示(suggestive)和无结论(inconclusive)等,使其重复性差。

    　　尽管如此,近二十多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准还是不断得到修正、演变和发展。1978年日本“肝和药物”研究会首先提出了药物性肝病诊断标准。1988年,Danan提出新的方案(欧洲),但该方案比较烦琐,实际操作有些困难。1993年,国际共识会通过改良Danan方案,该方案被多数国家沿用至今。1997年,Maria提出较简捷改良方案,以期进一步提高诊断的准确性和可操作性。

　　2001年Lucence等回顾性评价了Danan和Maria诊断标准各自的优点与缺点,发现完全符合率仅18%,一级不符合率占47%,二级不符合率达83%。以上两表对免疫机制引起的药物性肝损害评价相关性较好,对假定是特异质代谢机制引起的肝损害评价差异较大,对暴发性肝功能衰竭或死亡病例的评价也大相径庭。一般认为Danan诊断表似有较强的辨别能力,评价结果更接近一般临床判断和专家意见。Maria诊断表虽简单易行,但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤以及停药后演变为慢性或死亡病例等的评价尚嫌不足。

    　　2004年的日本消化疾病周会议上,日本肝病学会提出了新方案,该方案在1993年Danan方案基础上增加了药物淋巴细胞刺激试验(DLST)。

    　　当前,在无特异性诊断标志情况下,诊断还多依靠临床医生的逻辑推理,即诊断可信度有赖于证据力度和排除其他疾病,寻找可能为DILI的阳性特征,必要时对组织学进行评估(对非典型和长潜伏期者缺乏帮助)。

    　　对任何出现黄疸或肝生化指标异常者均应仔细询问其工作或生活中是否接触过化学物质,是否服用过处方药或非处方药,是否服用过保健药或中药,这一点非常重要。在应用新药期间如出现ALT异常增高,应重点考虑药物引起的反应,此外极度升高的ALT有助于与病毒性肝炎鉴别。

    　　在我国,当务之急仍是建立药物性肝病数据库,在此基础上,才能逐渐建立起符合我国国情的诊治共识。任何浮躁和急功进利的做法只能导致临床诊断的混乱和治疗失误。