酗酒者增多 酒精性肝病ALD发病率悄然上升

　　酒精性肝病（alcoholic liver disease,ALD）是指由于酒精摄入过量而导致的肝脏损害等一系列病变，根据2006年由中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊疗指南》，ALD可分为轻型ALD、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化5种类型。

　　随着人们生活方式的转变，酗酒者不断增多，导致ALD有迅速增加的趋势。

　　近期一项由全国酒精性肝病调查协作组牵头开展的“全国酒精性肝病的多中心调查分析”表明，我国酒精性肝病呈发病率逐年升高、肝脏损害程度加重、受损功能器官增多等态势，已对我国人群健康造成系统性危害。为此专家提出，应加强对乙醇危害性及戒酒重要性的宣传教育。

　　流行病学现状

　　欧美国家的嗜酒人群中，ALD的患病率高达84％，其中20%～30%可发展为肝硬化。在美国，由慢性肝病引致的死亡在死亡原因中排第10位，其中ALD为慢性肝病最常见的原因，每年有15,000～20,

　　000人死于ALD。英格兰和威尔士每年因肝硬化和慢性肝病死亡约3000例，其中有1200多例为ALD。有专家预计，从2005～2050年，墨西哥将有200多万例慢性肝病患者，其中酒精相关性肝病占大多数，大约有996,255例。在葡萄牙因肝病住院的患者中，ALD占63%。10年以上的单纯酒精性肝病的死亡率可达60％。

　　多年来，由于我国缺乏全国性酒精性肝病流行病学调查资料，因而影响了临床深入开展酒精性肝病的研究。为掌握我国酒精性肝病的发生、发展情况，全国酒精性肝病调查协作组组织了10余名专家，分别在吉林、河北、天津、湖北等7省市的7所医院开展调查研究。他们针对这些医院2000年~2004年住院的902例（男893例，女9例）酒精性肝病患者病历，采用我国新修订的《酒精性肝病诊疗指南》，对患者的饮酒量、饮酒年限、临床症状、发病率及肝脏和其他器官功能的损害程度进行了系统的分析研究，并应用SPSS13.0软件对各项数据进行统计处理。

　　研究结果显示：我国酒精性肝病患者饮酒年限久，日饮用量大。在902例酒精性肝病患者中，平均饮酒年限为22.4年，平均日摄入乙醇量128.9克，日饮量最大为640克；酒精性肝病的发病率呈逐年梯次上升，在2000、2001、2002、2003、2004年度中，酒精性肝病发病率占同年同期的其他肝病住院患者比例分别为2.4%、2.7%、2.8%、3.4%和4.3%；我国酒精性肝病患者肝脏损伤严重，其中酒精性肝炎患者占28.8%，酒精性肝硬化患者占37.4%。研究人员还发现，饮酒方式也是酒精性肝病发生的危险因素。如空腹饮用白酒和混合饮用多种酒类可使酒精性肝病的发病率明显增加，而单纯饮用啤酒等有色酒者，酒精性肝病发病率较低。

　　发病机制进展

　　《酒精性肝病诊疗指南》的编写专家之一，中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组组长、仁济医院曾民德教授表示，关于ALD的发病机制，目前认为其发生机理是酒精的直接毒性和间接毒性所导致的氧化应激、细胞因子释放及免疫损伤等综合作用的结果。近年来，氧应激、免疫反应和细胞基因异常调控及凋亡机制在ALD的病理损伤过程中所起的作用越来越引起人们关注，在研究上也取得了一些进展。

　　酒精对肝脏的损伤，一是直接损害，乙醛使细胞直接凋亡；其二即为氧化应激的作用，在直接损伤的基础上肝脏易受外来因素的损伤，氧化应激是氧化反应产物（ROS）增加和抗氧化剂屏障缺失引起的酒精性肝损伤的重要特征。正常情况下，机体存在一个完整的抗氧化防御系统，抗氧化酶中主要有超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)、过氧化氢酶(CAT)和血红蛋白过氧化物酶。非酶系的抗氧化剂主要有维生素E和还原性谷胱甘肽(GSH)等。生理状态下，机体产生的氧自由基与抗氧化防御系统处于动态平衡。长期过量饮酒，机体产生大量氧自由基，抗氧化剂、抗氧化酶被大量消耗用于清除氧自由基，致使氧化与抗氧化失衡，机体抗氧化防御系统受到破坏，造成ROS堆积，进而诱导细胞凋亡的发生。

　　其次是免疫方面，氧化应激性抗原诱导的免疫反应在嗜酒者体内可促进炎性细胞因子的产生。在ALD患者肝活检中可发现Mallory小体和凋亡标志物同时出现在同一肝细胞内，实际上就是免疫损伤所导致的蛋白质变性，这些变性的蛋白质、变性细胞又产生第二代抗炎作用，可以产生器官自身特异性免疫反应，导致固定器官和多脏器的损伤，肝脏走向纤维化。

　　ALD患者约有15%～30％会通过肝纤维化走向肝硬化。纤维化机理研究当中近年有重要进展，即酒精可以直接刺激产生纤维化的细胞即肝星状细胞，使肝硬化逐渐形成。

　　美国人研究发现，肥胖者脂肪组织中的NAD（氧化型辅酶Ⅰ）自然丢失，脂肪肝代替脂肪组织执行功能时NAD也会减少。许多医学杂志上都发表了相关论文，但原因不明。

　　期待加强行政干预

　　上海市脂肪性肝病诊治研究中心副主任、仁济医院茅益民教授表示，虽然对ALD的研究已经取得了一定进展，但其流行病学研究仍处于初级阶段。我国酗酒人群不断增加，要从社会教育加强人们对酗酒和其所导致的危害的认识，对ALD的预防显得尤为重要。同时也需要进行大规模的流行病学研究，从而给ALD的防治带来积极的影响。

　　“我们在临床上碰到很多这样的情况，9成以上的ALD患者不愿意来看病，一方面他可能已经存在酒精成瘾；二是酒精对生命的影响他没有深刻的认识。这就是问题，我们打算做一个大型流行病学调查，但没办法顺利获得病例对临床研究是一个阻碍。”茅益民说。

　　茅益民表示，ALD和非酒精性肝病相比，预后更严重，ALD患者最后死于肝脏问题的几率更高。国外做过许多统计，国内都是一些回顾性的资料，中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组计划做一些前瞻性研究，了解ALD患者生存期如何，通过治疗对其生存期有没有改善等，此项研究如得以开展，将对我国ALD的科研以及大量ALD患者具有重要意义。

　　曾民德指出，国内对酒精性肝病的发病不够重视，酒精性肝病大的进展既要有科学的干预，又要有行政的干预，包括医生和患者的教育。

　　专家认为，ALD无特效疗法，戒酒是首要的选择。在药物治疗上，糖皮质类固醇可改善重症酒精性肝炎患者的生存率。美他多辛（欣立得）可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常。

　　美他多辛是国内第一个乙醛脱氢酶激活剂，多项研究证明，它具有以下方面的作用：加速酒精的代谢清除。美他多辛是由吡哆辛和吡咯烷酮组成的离子化合物，为乙醛脱氢酶激活剂，可加快乙醇和乙醛的消除，增加细胞中乙醇和乙醛脱氢酶的活性。它能拮抗急、慢性酒精中毒引起的乙醇脱氢酶（ADH）活性下降，还能加速乙醇及其氧化产物乙醛和酮体经尿液排泄。其次，美他多辛可防止酒精引起的脂肪肝。美他多辛和辅酶Q都能有效地防止酒精引起的肝内脂肪堆积，且两者的预防作用相近。另外，美他多辛还可防止酒精引起的细胞膜脂质成分改变和氧化还原系统失衡，并改善戒断综合征引起的精神和行为异常。

　　“对于有大量饮酒行为的脂肪肝病人，有既往肝损伤史又不能完全禁酒以及酗酒的患者，美他多辛所起的作用目前正在北京和浙江进行临床研究，但就理论上推测如代谢清除包括药效学的研究等，提示其在修复肝损伤方面有效，即只要患者存在肝损伤，就可起到保肝的作用。”茅益民表示。

　　专家指出，随着对ALD发病机制研究的进展，应重视对其新治疗手段和药物的研究，对于应用于酒精性肝病的药物，都应进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查，以客观评估其安全性和有效性。

　　相关链接

　　美他多辛与酒精戒断综合征

　　美国的卡邦尼教授等对美他多辛与酒精戒断综合征的关系进行了研究，发现该药物可以治疗酒精性精神和行为异常。

　　在他们进行的实验中，治疗组和对照组病人各18例，治疗组病人给美他多辛300mg，2~3次/天。结果显示：治疗组精神、行为改善比对照组明显，尤其在精神抑郁（dysthymia）和社交关系方面有明显的改善。

　　治疗组酒精戒断综合征的症状和体征分别从第5天和第6天开始比对照组明显减轻（P<0.05），说明美他多辛能有效治疗酒精戒断综合征，而仅用吡哆醇治疗则无明显疗效。

　　在对喝烈性酒达8年以上、患肝病的20名病人的研究中，每天服用2g美他多辛，共100天，配合戒酒治疗，除了大大降低肝病的体液参数之外，还使丙种球蛋白水平降低，这些情况在另一组仅服用安慰剂（无效对照组）的病人身上未发现。在给药组的病人，其γ-GT、GOT及胆红素均得到改善。这也证实了与酒精中毒相关的其它症状也得到了缓解。

　　另一项研究跟踪了急性酒精中毒的严重后果——具有侵犯性心理行为的焦躁不安，对30名这一类型患者肌肉注射300mg美他多辛，其中76%的患者症状完全消失，其余患者症状减轻。（艾苏）

　　相关研究

　　抗肝纤维化因子脂联素引起重视

　　本报讯 美国佐治亚州亚特兰大市Emory大学的Anania博士近年致力于研究可能用于治疗脂肪性肝病肝纤维化的新方法。他在去年的美国肝病学会(AASLD)学术会上介绍了脂肪因子（adipokine）的概念。

　　Anania认为，白色脂肪组织（WAT）是脂肪因子的主要来源，因而是一个分泌组织。WAT有如下特点：可见于所有生物，呈薄片状而互不连接；其细胞成分为成熟的脂肪细胞、前脂肪细胞、成纤维细胞和巨噬细胞；分布于皮下或内脏的WAT代谢能力不同。促进胰岛素抵抗的脂肪因子包括TNFα、IL?6、抵抗素、酰基化刺激蛋白（ASP）；促进胰岛素敏感性的脂肪因子为瘦素。

　　从肝纤维化的发生机理来看，瘦素可以促进肝脏星状细胞激活、增殖及I型胶原的表达，而且可抑制激活的星状细胞的凋亡；有人认为瘦素可以使Kupffer细胞释放转化生长因子，也有人认为瘦素可以促进星状细胞产生去甲肾上腺素并激活血管紧张素系统；反过来激活的星状细胞又可以分泌瘦素；因此瘦素能够促进肝纤维化的发生和发展。

　　Anania表示，最近进行的研究表明，静止的星状细胞可以表达脂联素而激活的星状细胞几乎不表达之，但它们均可表达两种脂联素受体（AdipoR1和AdipoR2）；过度表达或体外给予脂联素可以抑制星状细胞的激活并促进激活的星状细胞凋亡；动物实验表明，给长期饲喂酒精的小鼠以高饱和脂肪，可使其血循环中的脂联素水平升高，并能促进脂肪酸的氧化从而预防肝脏脂肪变；因此脂联素被认为是重要的抗肝纤维化因子。

　　Anania博士认为，应通过临床预试验及随后的大样本临床试验来验证脂联素在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)中的作用。　（刘远芬）