当前位置:首页乙肝乙肝治疗用药 → 治疗24周HBV DNA分析对耐药预测和管理的意义举报

治疗24周HBV DNA分析对耐药预测和管理的意义

作者:admin    来源:用户投稿    时间:2016.3.3       浏览: 7656次

替比夫定治疗慢性乙肝全球临床试验:

治疗24周HBV DNA分析对耐药预测和管理的意义

       随着愈来愈多的核苷(酸)类似物用于临床,一方面慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案不断得到优化,核苷(酸)类似物的临床地位得到肯定,另一方面核苷(酸)类似物的耐药问题却日渐突出。目前的临床研究表明,乙型肝炎病毒(HBV)耐药会发生于任何核苷(酸)类似物的治疗过程中,包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定。医学界对以下耐药相关问题尚未产生共识:①核苷(酸)类似物耐药定义的统一标准是什么?②在治疗过程中能否评估患者出现耐药的风险,以及何时为最佳评价时机?③用何种方法检测耐药?④一旦出现耐药,应如何处理,加药还是换药?本文将结合几项最新临床研究结果,重点对第2和第4个问题展开进一步讨论。

      耐药是核苷(酸)类药物所共有的特征,所有这类药物最终都将出现耐药

      临床研究表明,拉米夫定的耐药率随治疗时间的延长而增加,1~5年累积耐药率分别为23%、46%、55%、71%和65%(图1)。

      阿德福韦最初报告治疗1~2年后的耐药率为0%,但其最新处方信息中注明:治疗110~279周后,65例HBeAg阳性初治患者中38例出现病毒学失败(HBV DNA高于最低值1 log10或从未下降至3 log10以下),其中42%(16/38)的患者被证实发生了阿德福韦耐药相关突变;HBeAg阴性初治患者的累积耐药相关突变率在 48、 96、144、192 和240周时分别为 0%、3%、11%、19%和30%。

恩替卡韦是目前公认的抑制病毒比较快和强的核苷类似物,对于核苷(酸)类药物初治患者和拉米夫定治疗失败患者,其1年耐药率分别为0%和1%。最近Colonno等在2006年美国肝病研究学会(AASLD) 年会上报告,对拉米夫定难治患者,恩替卡韦的累积临床耐药率在第2、3年分别为10%和25%。虽然在核苷(酸)初治患者中恩替卡韦的3年累积耐药率为1%,但分别约有2%的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者发生了病毒学反弹。尽管基因测序未发现常见位点突变,但不能排除其他位点突变的可能。此外,HBeAg阳性患者中有5%无应答患者,因提前中止治疗而未被包含在2年的最终分析中,但这部分患者有很高的HBV DNA水平,容易出现耐药,因此无法估计恩替卡韦2年和3年真实的耐药情况。

      在本届AASLD年会上公布了替比夫定(telbivudine)的2年结果。104周时根据美国国立卫生研究院(NIH)推荐的耐药定义,即病毒学反弹(高于最低值1 log10)及基因测序证实耐药变异存在,替比夫定组HBeAg阳性和阴性患者累积耐药率分别为21.6%和8.6%

    对核苷(酸)类似物耐药性的预测

      新近替比夫定治疗慢性乙肝全球临床试验结果显示,治疗104周时耐药的发生率与24周时的病毒抑制程度具有显著的相关性,即24周时病毒载量小于检测下限 (300 copies/ml)的患者在104周的耐药发生率显著低于24周时HBV DNA>103copies/ml的患者,替比夫定组在24周HBV DNA<300 copies/ml的患者, 104周时HBeAg阳性和阴性患者的耐药率分别为4%和2%(图2),说明治疗24周分析HBV DNA结果对耐药预测管理具有重要的临床意义。

先前对于拉米夫定和阿德福韦的研究中也得出过类似的结论。在接受拉米夫定治疗的患者中,对HBV DNA抑制效果不够充分者发生拉米夫定耐药的危险升高。治疗6个月后HBV DNA >103拷贝/ml已被确定是发生拉米夫定耐药的危险因素。另外一项研究发现,159例患者接受了拉米夫定治疗,6个月时HBV DNA>104拷贝/ml的患者最终64%发生了耐药(中位随访时间29.6个月),而HBV DNA≤103拷贝/ml的患者比率仅为13%(图3)。

另一项研究显示,HBeAg阴性患者接受阿德福韦治疗144周后,第48周时HBV DNA水平>106 拷贝/ml的患者有67%发生了耐药(图4)。

耐药发生后的处理方法

     由于越来越多的核苷(酸)类似物用于临床,拉米夫定耐药的处理有了很大改善,特别是对拉米夫定耐药患者改用阿德福韦的疗效有较多报告。但最近的两项研究表明,给拉米夫定耐药患者加用阿德福韦比转换成阿德福韦单药治疗,可更有效降低病毒学反弹和基因型耐药的风险。

     2006年AASLD年会上,意大利研究者报告了一项非随机、回顾或前瞻性、多中心、队列研究。结果显示,在588例拉米夫定耐药HBeAg阴性患者中,阿德福韦和拉米夫定联用优于阿德福韦单药治疗。 2002 至 2004 年间,所有患者在意大利的 31个中心接受平均24 个月的阿德福韦治疗,平均年龄54岁,85%为男性, 49% 肝硬化;303例(52%)患者从拉米夫定改为阿德福韦单药组,另外285例(48%)加用阿德福韦而不停用拉米夫定(联用组)。结果发现,第6和12个月的HBV DNA检测不到比例在阿德福韦单药治疗组分别为47%和66% ,联合治疗组分别为49%和64%,两组无显著差异。中位随访24个月后, 67%的阿德福韦单药治疗组患者达到HBV DNA 检测不到,但单药组的病毒学反弹率显著高于联合组(9% 对2%, P<0.001) , 而且单药组阿德福韦相关的耐药突变率也显著高于联合组(5% 对0.8%,P<0.01)。多因素分析表明,阿德福韦单药治疗患者的病毒学反弹率更高 (P <0.001),说明虽然阿德福韦和拉米夫定联用对HBV的抑制并不比单用阿德福韦更迅速,但联合治疗显著降低了阿德福韦病毒学反弹和基因型耐药的风险。因此,HBeAg阴性的拉米夫定耐药患者应加用阿德福韦,以降低阿德福韦相关的继发治疗失败。

     另外一项随机对照研究显示,对拉米夫定耐药和高病毒载量的患者加用阿德福韦,比转换成阿德福韦单药治疗可更有效抑制 HBV DNA,并可降低不完全应答和(或)病毒学反弹的风险。52例拉米夫定耐药患者被随机分到阿德福韦单药治疗组(29例)和继续应用拉米夫定并加用阿德福韦治疗组(23例)。其中临床耐药定义为HBV DNA >105 拷贝/ml,ALT > 1.5×ULN;基因型耐药则为 HBV DNA<105 拷贝/ml,ALT< 1.5× ULN。主要终点为完全病毒学应答[ HBV DNA检测不到及生化学应答(ALT复常)]。中位随访18个月后结果显示,在基线HBV DNA <5 log10的患者中,两组的完全病毒学应答率均为100%;而基线病毒载量>5 log10的患者完全病毒学应答率平均为60% (P<0.0001),阿德福韦单药组为38%,联合组为 81%(P< 0.05)。17例患者 (33%) 未达到完全病毒学应答,其中阿德福韦单药组13例,联合组4例,其中3例患者 (阿德福韦单药组) 发生病毒学和生化学反弹。在未达到完全病毒学应答的患者中,基线时已有24%(4/17例) 的患者存在rt181突变, 而达到完全病毒学应答者则没有。在超过12个月的治疗后,分别有 29% 和18%的患者出现rt181和 rt236突变。

     总之,基线时HBV DNA载量 (基因型耐药) 低的拉米夫定耐药患者,加用阿德福韦与转用阿德福韦单药治疗取得了相似的完全病毒学应答率;相反,基线高病毒学载量的患者,联合用药较阿德福韦单药治疗更有效。基线高病毒载量、rt181 变异、HBeAg 阳性、阿德福韦单药治疗与不完全应答和(或)病毒学反弹风险相关。对于已有拉米夫定耐药的患者,联合用药效果优于单药的序贯治疗。

     治疗HBV感染的核苷(酸)类似物间存在交叉耐药现象。拉米夫定与替比夫定和恩替卡韦均有一定程度的交叉耐药,而对阿德福韦耐药的HBV病毒株,拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都有效。在细胞学试验中,对拉米夫定耐药的rtm204I突变或rtLl80M/rtm204V

标签:治疗  分析  预测  管理  管理的  意义  
图片推荐
    肝纤维化的诊断和分期 肝纤维化论坛精华

    肝纤维化的诊断和分期 肝纤维化论坛精华

    肝纤维化是目前国内外的研究热点,尤其是近年来无创诊断方面取得了非常大的进展,为此中国肝炎防治基金会、南方医科大学南方医院、香港中文大学等联合主办了关于“肝纤维化诊断与分期”的继续教育课程。本次继续教课
    乙肝DNA转阴是治愈了吗?

    乙肝DNA转阴是治愈了吗?

    网友咨询:我是乙肝大三阳患者,e抗原、DNA强阳性,因转氨酶异常升高,用抗病毒治疗几个疗程后,复查发现DNA转阴,e抗原也转阴了,很是高兴,是不是我的乙肝治好了呢?乙肝DNA转阴是治愈了吗?  鉴于上
    3家医院3种结果 患者:我该相信谁的

    3家医院3种结果 患者:我该相信谁的

    同一种病化验出3个结果 记者 刘 刚 摄  家住长沙市书院路的罗先生患有乙型肝炎已有多年。6月6日到10日,5天内他先后在两家医院进行了3次化验,得来的却是3种不同的化验结果。从第一次的肝功能各项指标
    每天3两白酒 10年可导致肝硬化

    每天3两白酒 10年可导致肝硬化

    肝硬化是临床上常见的一种慢性肝脏疾病,是各种慢性肝病的晚期阶段。肝硬化的种类很多,其中酒精性肝硬化、病毒性肝炎后肝硬化是比较常见的。下面,肝病医院专家对酒精性肝硬化做个简单介绍。  酒精性肝硬化与大量
    研究表明看腰围即可推测是否患非酒精性肝病

    研究表明看腰围即可推测是否患非酒精性肝病

    通常,我们会认为肥胖者易患脂肪肝。然而,国际肝病大会上公布的一则研究表示,相比体重,从腰围更能准确推断一个人是否患有非酒精性肝病。腰部脂肪堆积会导致一些并发症,如非酒精性肝病。  据法国健康杂志《TO
    乙肝携带者能吃辣椒吗?

    乙肝携带者能吃辣椒吗?

    今天上网接到一封私信,询问关于乙肝携带者可以吃辣椒吗?她说她今年30岁,是个四川妹子,是两年前感染乙肝的,一直没有什么症状,用她的话说:四川人哪能不吃辣?不吃辣椒还能叫辣妹子?并且家里生活习惯在那里摆
    奥多姆飞机上醉酒 喝酒小心脂肪肝

    奥多姆飞机上醉酒 喝酒小心脂肪肝

    十个人中七个会喝酒,酒虽然是社交中必不可缺少的,但是喝酒不宜过多。喝多容易醉,而且又伤身。下面详细去了解一下醉酒的危害。  奥多姆飞机上醉酒  据网站报道,奥多姆近日在飞机上喝酒呕吐,从而导致航班延误
    乙肝携带者可以吃烧烤吗?

    乙肝携带者可以吃烧烤吗?

    人们的生活越来越多样化,吃饭的种类也越来越多,而烧烤也随着生活在我们的饭桌上也占领了一个很重要的位置,不管是为了生活情趣自己DIY烧烤,还是为了休闲放松,烧烤已经不再是夏天专有的活动,而也有很多乙肝携
你是怎么知道肝囊网的?
  •   
  • 联系QQ 在线留言
    文章调用
    保存到桌面