抗乙型肝炎病毒治疗的疗程要多长？

       2005年中华医学会肝病学分会和感染病学分会发布的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称我国“指南”），特别强调了抗病毒治疗的重要性，这对于提高临床医生对抗病毒治疗重要性的认识、规范抗病毒治疗起到了积极的作用。但是在临床实际工作中仍有不少问题需要回答，尤其是抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗的临床终点和疗程问题倍受关注。 
        我国“指南”明确指出慢性乙型肝炎治疗的总体目标是“最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间”。显然，在临床研究或临床实践中，采用减少肝硬化、肝功能失代偿及HCC的发生等临床“真终点”是不现实的，因为这需要很长时间才能观察到。因此，人们希望寻求“替代终点”来作为临床治疗终点。组织学改善包括炎症坏死和肝纤维化的减轻或逆转是比较好的替代终点，但在日常临床实践中很难做到治疗前后两次肝活组织检查。大样本长期队列研究显示, 患者的长期临床转归和其血清乙型肝炎e抗原（HBeAg）状态、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、特别是HBV DNA水平有关。通过荟萃分析发现，在需要治疗的慢性乙型肝炎患者中，HBV DNA水平和肝脏组织学有较好的相关性，而且随着HBV DNA水平下降，肝脏炎症坏死和肝纤维化也相应改善。 临床随访研究也发现，达到HBV DNA抑制（低于10(5)拷贝/ml）、HBeAg消失或HBeAg转换的患者的临床转归也得到改善。 
        因此，国内外指南或共识和临床试验多采用以下治疗终点：对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗终点为HBV DNA抑制（低于10(3)拷贝/ml 或低于检测限）和HBeAg血清转换；对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者来说，治疗终点为ALT复常及HBV DNA持续转阴。必须注意，并不是一旦达到这些“终点”就应该停药。我们希望最好停药后还能保持这些终点（即持久应答），至少在不停药的情况下能够保持这些终点（即维持应答），这就涉及到抗病毒药物的疗程问题。 
        干扰素类药物HBeAg转换率相对较高、停药后疗效比较持久，而且需注射给药、不良反应较多；因此, 国内外指南多推荐相对较短的固定疗程，一般为6～12个月。但有专家认为，在临床实践中对于在疗程结束时已达到HBV DNA和HBeAg转阴，但抗-HBe尚未阳转者，可适当延长疗程，以期能获得血清学转换、减少停药后的复发。对于HBeAg阴性的患者来说，即使达到治疗终点（ALT复常及HBV DNA持续转阴），停药后复发者仍较多，因此推荐的疗程为至少12个月，希望通过延长疗程来减少复发。 
        核苷（酸）类似物口服方便、抗病毒作用较强、不良反应少，但其HBeAg血清转换率相对较低、停药后易复发，而长期应用又可发生耐药，因此难以确定疗程。临床研究和日常工作中均发现，即使达到目前规定的疗程和停药标准（HBeAg阳性者达到HBV DNA转阴、HBeAg血清转换后1年，总疗程至少2年；HBeAg阴性者，达到ALT复常及HBV DNA持续转阴，总疗程2年半），停药后也有较多患者复发。因此，目前推荐的只是最短的疗程。 
        在临床实际工作中，对于已完成疗程并且符合停药标准者可以考虑停药观察，如果能获得持久应答则继续给予定期随访观察；对于停药后复发者或疗程结束时HBV DNA受到明显抑制但达不到停药标准者，则考虑给予长期治疗以获得维持应答。至于选用何种药物进行维持治疗，目前尚无一致意见。有学者提出延长干扰素疗程提高持久病毒学应答率，也有人提出用小剂量干扰素长时间（2年甚至更长）治疗以改善患者的远期预后，但患者的耐受性和依从性较差。更多的患者可能需要用核苷（酸）类似物长期治疗以获得维持应答。目前尚无法推荐长期维持治疗的具体药物、方案和疗程。在临床实际工作中应根据患者的年龄、有无肝硬化及肝功能代偿情况决定治疗方案，尽量选择耐药发生率低、耐受性好的药物和方案，定期观察药物的抗病毒效果，一旦发现有基因耐药或临床耐药应及时加用或改用其他有效药物。