慢性乙肝抗病毒的几个问题

　　乙型肝炎是一个全球性的严重公共问题，全球约有一半的人生活在乙型肝炎病毒(HBV)高流行区，20亿人口有过HBV感染，3～4亿人为HBV慢性感染者，其中25%～40%最终将死于肝硬化和肝癌。对慢性乙型肝炎的治疗是全球肝病科研和临床工作者面临的极大挑战。

　　1. 对乙型肝炎流行和发病的新认识：

　　随着乙型肝炎疫苗的普及应用，新生儿免疫接种，母婴传播导致的HBV感染比例明显下降，HBV的感染及肝癌的发生率明显下降，医源性传播、性接触传播及肠道外传播乙型肝炎的问题日趋突出。由于HBV的高变异性及抗病毒药物的应用，HBV的突变率较高，变异株增加，乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性的乙型肝炎发病率逐渐上升，将成为慢性乙型肝炎的主要挑战。国内资料显示目前HBeAg阴性乙型肝炎比例为37%～54%;一项意大利的研究对HBeAg阴性乙型肝炎患者随访6年，1/3的患者发生肝硬化;另一项希腊的研究发现4年的HBeAg阴性乙型肝炎患者的死亡率和肝癌发生率为29%和14%;亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少。

　　通过对乙型肝炎自然史研究，HBV感染一般可分为4期：免疫耐受期、免疫清除期、免疫转换期和免疫逃逸期;第1期常表现为正常或轻度慢性肝炎，虽然HBeAg阳性，HBV DNA高水平，但丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常，抗病毒治疗一般无效。第2期表现为中、重度慢性肝炎或肝硬化，HBeAg

　　阳性，HBV DNA水平较高，ALT升高，抗病毒治疗有效，为治疗的最佳时期，需及时进行抗病毒治疗。第1期和第2期HBV感染者通常称为HBeAg阳性的慢性乙型肝炎。第3期表现为正常、轻度慢性肝炎或无活动性肝硬化，HBeAg转阴、HBV DNA低水平或无法检测出，ALT正常，为抗病毒治疗的终点，约80%的患者可稳定在此种状态。第4期表现为中、重度慢性肝炎或肝硬化，病程反复，抗-HBe阳性、HBV DNA高水平，ALT升高;HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的年龄一般较乙型肝炎表面抗原非活动性状态者大，通常没有急性乙型肝炎感染史, 而有家族感染史，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者通常没有症状或症状较轻, 但也可见急性发作，总体而言，HBeAg阴性慢性乙型肝炎和HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床表现没有明显区别，需要抗病毒治疗，但疗效不理想;自然史研究显示，该类患者可30～40年无症状，但肝炎病情不减轻，生物化学及病毒学指标反复，45岁左右可发生肝硬化，10年后约25%发生并发症，应高度重视。

　　2. 慢性乙型肝炎的治疗难点及应对策略：

　　抗病毒治疗的难点之一，是病毒的原始复制模板cccDNA难以清除，而且HBV具有高复制率和高变异性，比如前C区、BCP变异毒株及药物压力下产生的耐药突变株的增加均使得HBV较难在短期内清除;难点之二，是宿主对HBV的免疫耐受，这类患者ALT正常、HBeAg高水平、HBV DNA>105拷贝/ml、肝脏轻度炎症改变，抗病毒治疗效果不佳，病毒长期存在体内并复制;而且这类患者可能存在易感性相关基因和干扰素信号传导系统的缺陷和表达差异。故慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略应重视针对消除cccDNA的长期抗病毒治疗，减少外源性HBV感染及体内HBV复制，以达耗竭cccDNA目的;而对于机体免疫耐受，目前尚无特异免疫治疗方法，也只能采用长期抗病毒为主的综合疗法。

　　3. 慢性乙型肝炎的治疗目标及终点：

　　慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最终目标是清除病毒，阻止肝脏炎症和坏死进展，使疾病痊愈，但目前的抗病毒治疗方案尚难达到。据美国肝病年会及亚太地区肝病学会推荐，慢性乙型肝炎以清除或持久地抑制HBV复制为主要目标，减缓和防止进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。对于何时停止治疗也是广大肝病患者及医师共同关注的焦点问题，目前认为，理想的抗病毒治疗终点是乙型肝炎表面抗原消失或血清学转换、HBV清除，但往往难以实现。当前的抗病毒药物尤其是核苷类似物尚无可靠治疗终点。采用拉米夫定抗病毒治疗通常以HBeAg阴转为治疗终点，但在HBeAg血清转换后，持续应答率38%～77%, 差别很大;此时一般体内病毒减少，肝脏病变改善，但停止抗病毒治疗后仍可复发，3年累积复发率为36%～54%。故HBeAg阴转只能作为初步治疗终点，此后还应继续抗病毒治疗半年到1年，并密切随访观察患者血清HBV DNA水平的变化，如有回升，应再次进行有效的抗病毒治疗，以获得持续抑制病毒的效果。

　　4. 抗病毒治疗药物及长期治疗方案的选择：

　　目前美国食品及药品管理局共批准了5种药物用于慢性乙型肝炎的治疗，包括干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和聚乙二醇干扰素。

　　干扰素α疗效确切，40%～60%的患者可获近期疗效，20%～40%可获持续应答，已广泛应用于临床。

　　拉米夫定于1999年在中国上市，口服吸收迅速，以拉米夫定三磷酸盐为其活性形式，竞争性抑制HBV DNA聚合酶，但不抑制cccDNA。适用于HBeAg阳性或阴性、HBV DNA升高、ALT >2倍正常值上限的肝功能代偿期成年慢性乙型肝炎及肝移植前后;失代偿期肝硬化慎用，不可随意停药;长期应用易发生YMDD变异及耐药，一旦发生耐药，应及时换用其它核苷类似物。

　　阿德福韦酯为2002年9月在美国批准用于一线治疗慢性乙型肝炎，2005年4月在中国批准上市，是阿德福韦的口服前体药物，以阿德福韦二磷酸盐为活性形式，竞争性抑制HBV DNA聚合酶，不抑制cccDNA，不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性，与拉米夫定无交叉抗药。适用于拉米夫定抗药性慢性乙型肝炎(YMDD变异者)、肝硬化代偿期和肝移植后。长期疗效较好，抗药性发生率低，发生时间晚，对突变株HBV部分有效。

　　恩替卡韦于2005年3月在美国批准上市治疗慢性乙型肝炎，我国目前已完成Ⅲ期临床研究。恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式，竞争性抑制HBV DNA聚合酶，与dGTP竞争和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止;不抑制cccDNA，对拉米夫定耐药者有部分疗效，在拉米夫定耐药者中有部分交叉耐药。0.5mg/d治疗48周发现，对HBeAg阳性患者，72%有组织学改善，67% HBV DNA<300拷贝/ml，68% ALT复常，21% HBeAg阴转;对HBeAg阴性患者，70%有组织学改善，90% HBV DNA<300拷贝/ml，78% ALT复常。与拉米夫定有交叉耐药，治疗1年的耐药性发生率约5.8%。聚乙二醇干扰素(PegIFN)是将聚乙二醇与干扰素共价结合匹配，其生物活性比传统的IFN有明显提高，同时延长了注射间隔。有研究显示PegIFN治疗者的联合应答率(HBeAg消失、HBV DNA被抑制，ALT正常)为常规干扰素的2倍。

　　还有一些核苷类似物，如特必夫定(L-胸腺嘧啶核苷)、恩曲他滨(硫代嘧啶核苷类药物)、替洛福韦(tenofovir)、克拉夫定(clevudine)、双脱氧鸟嘌呤类核苷酸(DXG)等，正在临床开发阶段。反义RNA、小干扰RNA、乙型肝炎疫苗及各种抗病毒细胞因子正在研究中，可望成为克服免疫耐受的抗病毒策略。

　　对慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗过程中，应定期观察血清学应答、生物化学应答及组织学应答情况，尤其要重视血清HBV DNA水平(保持有<103拷贝/ml)的动态变化。如在治疗和随访过程中发现HBV DNA逐渐回升，或检测到耐药变异株，应改换或重新选择有效抗病毒药物。

　　各种抗病毒药物中，单独治疗慢性乙型肝炎的药物疗效都十分有限，今后联合治疗可能会是一种趋势，可以选择的组合有如下几种：干扰素α和核苷类似物联合应用;各种核苷类似药联合应用;干扰素α或核苷类似物和免疫增强剂联合应用;国产抗病毒药和以上联合应用等。至于联合治疗和序贯治疗疗效如何，尚待进一步研究。