核苷类药物发生耐药有什么危害

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

　　网上有不少网友提问核苷类药的耐药问题，因为涉及分子病毒学，不是学医的人不好懂，所以“十分困惑”。有些网友知道核苷类药只有两类（核苷和核苷酸），同一类药会交叉耐药，于是有的网友忧心忡忡：“如果两类都耐药，我还会有治吗？！”

　　当前用核苷类药治疗的患者非常多，耐药的也不少，现实确是严峻。下面我来为大家说说耐药。

　　当前耐药的患者为什么这样多？

　　尽管许多核苷类药都会发生耐药，其实现在近90%的耐药位点都是拉米夫定的位点（即204和180）。为什么会这样呢？一是因为拉米夫定耐药发生率最高，每年以20%递增；其次是因为交叉耐药，现在上市的4种药中有3种是核苷（拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦），都会发生相同位点的交叉耐药；再一点似乎有些奇怪，有些人根本没有用过拉米夫定，却也发生了204和180位点的耐药，这到以后的博文再说。

　　阿德福韦是核苷酸，与拉米夫定不交叉耐药，拉米夫定还没有耐药时换阿德福韦单药， 3年只有3%耐药；但拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药，1年内就有近10%会耐药（236和181位点）。

　　既然拉米夫定是耐药的主犯，干脆“枪毙”不用算了。但现在国内用拉米夫定的患者还是最多的，它价格便宜，效果也不差，最重要的是它上市10年，没有发生过重要的不良反应，应该说，它是最安全的。

　　既然我们需要用它，应该来检讨过去造成大量耐药的原因，作为今后的教训。

　　估计当前拉米夫定耐药的总有许多万人，因为核苷类药开始临床应用的头5、6年，只有拉米夫定一种药，发生耐药了其实还有别的办法可想，但当时因众所周知的原因，耐药了还大力推动继续用拉米夫定，以致在阿德福韦上市前已经积累了数以万计的拉米夫定耐药。

　　不规范用药是第二个重要的耐药原因，其中有种种表现：有人用拉米夫定像用胃痛片一样，转氨酶高了就吃，转氨酶正常了就停药；有人从不做检查，想起来就吃，但也常常忘记；还有转氨酶正常了，减量2天1片或1天半片……。还有其他表现，并非全是患者的过错，对此大家心知肚明。

　　不规范用药是个大题目，有许多原因和许多表现，是我国当前的一种顽疾，不只是发生耐药，还会影响疗效。

　　耐药是怎样发生的？

　　（我写这一小段花了2个小时，请你看几遍，实在看不懂，是我没有写好，跳过去算了。）

　　病毒复制：乙肝病毒（HBV）是一条很长的脱氧核苷酸（DNA）链，其中一段是编码聚合酶（P）的基因，基因是DNA链，编出来的聚合酶是一条氨基酸链。聚合酶的作用是把核苷聚合成病毒DNA链，这是病毒复制中关键的一步。

　　用一个算式概括：DNA-P基因 → 指导合成聚合酶的氨基酸链 → 聚合酶把脱氧核苷酸聚合成HBV DNA = 完成病毒复制的关键步骤。

　　在聚合酶中有4个氨基酸连在一起的一个小段：YMDD（字母表示的是不同的氨基酸）是聚合活性最强的小片段。

　　药物作用：核苷类药抗病毒的治疗作用，是药物核苷酸（NA）掺入到病毒DNA链P基因的某一个靶位（位点）。如拉米夫定的核苷掺入到其中编M氨基酸的位点，病毒DNA就从这一点断裂了。抗病毒治疗就是这样来抑制病毒复制的。

　　耐药变异： 病毒为了生存，在复制中把氨基酸M变异成氨基酸V或氨基酸I，变异了的YVDD或YIDD对拉米夫定核苷没有亲和力，也就是说对拉米夫定不敏感，这就是对拉米夫定耐药了。

　　耐药是怎样发展的？

　　HBV DNA在肝细胞里有不同的生长过程，在细胞核里的是病毒的祖宗cccDNA，由cccDNA复制出DNA链。

　　我们把没有变异的病毒株叫野毒株，核苷类药从开始服用，就会从野毒株发生很少数耐药的变异病毒株，它们会转变成耐药变异的cccDNA，贮存在细胞核里。随着治疗的进行，野毒株被核苷类药抑制了，耐药变异株不会被抑制，数量越来越多，耐药的cccDNA也会累积，会产生更多的耐药毒株。变异株逐渐超过野毒株而处于优势，开始血清病毒水平还没有增高，还不能检查出来时叫做“基因耐药”。

　　后来变异毒株数量迅速增多（反弹），再后就有肝炎复发，才是“临床耐药”。

　　发生耐药后有什么危害？

　　某种核苷类药发生了耐药变异，不只是减少了一种可用的药物，会牵连其他多种核苷类药。譬如拉米夫定耐药了，对同一类的替比夫定和恩替卡韦都会交叉耐药；对不同类的阿德福韦虽然没有交叉耐药，却也提高了耐药的发生率。以后还要长期用核苷类药，你治疗的路就很窄了。

　　在核苷类药治疗过程中已经有效的肝炎患者，不幸发生病毒耐药变异，病毒就会反弹。“大三阳”肝炎患者，E抗原就会延迟转阴，已经转阴的可能逆转阳性。

　　因为病毒水平反弹增高，原有的治疗效果随耐药的出现而迅速消失，病情迟早会加重，肝炎都会复发。病情加重急剧的，血清转氨酶飙升，甚至出现黄疸。

　　肝组织病变会恶化，在慢性进展性肝病患者，如果肝细胞急速破坏，会发生急性肝衰竭，可能出现灾难性结果。

　　耐药变异后肝细胞炎症活动加剧，肝炎的患者可能向肝硬化进展；肝硬化的患者中肝癌的发生率也会增高。

　　每一位正在服用核苷类药的病友，都要对发生耐药有积极的预防意识，对可能会发生耐药的风险要心里有数，才能自觉去预防。如何预防？严谨点说：怎样才能最大限度的降低耐药发生率？

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