医用臭氧及其在肝病应用的ABC

南方医科大学南方医院感染内科主任医师 郭亚兵

　　近年来医用臭氧这个词不时在人们的眼前闪现，表明其临床应用在逐渐推广，全国已有超过200家医院在应用臭氧治疗技术；但另一方面人们（包括医生）对医用臭氧的了解却并不多。广州南方医院是全国最早应用医用臭氧的医疗单位之一，可以说是我国臭氧治疗应用的发祥地，在疼痛和椎间盘突出症的介入治疗、慢性肝炎和骨关节炎领域医用臭氧的应用及研究处于全国领先地位，作为牵头单位以中国臭氧治疗医师专业委员会（协会）形式，汇集了全国十余个学科领域的数百名“臭味”相投的臭氧治疗专家，每年进行学术交流和规范化培训。臭氧治疗以其低成本、低技术门槛、环保、安全、适应证广，日益被临床医生和患者接受，成为非常适合我国国情的适宜医疗技术。本文就医用臭氧背景知识及其临床应用方法和特点做一简要介绍，同时将我们在实践中的经验与大家分享。

　　一、何为臭氧？

　　臭氧（ozone,O3）由三个氧原子组成的活性氧分子，又有人称之为三氧或超氧，作为具有强氧化作用的物质，臭氧在自然界中很快即转化为氧气。我们对臭氧并不陌生，大气中的臭氧层保护着我们地球生物，日常生活中我们利用它杀菌、消毒和除臭。臭氧也是大气污染监测指标之一，呼吸道吸入臭氧对支气管和肺有损害。

　　二、何为医用臭氧？

　　用于临床治疗的臭氧技术我们称为医用臭氧(medical ozone)，它是用医用纯氧由浓度可精确调控的臭氧发生器产生，治疗应用的医用臭氧是低浓度臭氧和氧气的混合气体。用臭氧治病您可能听着新鲜。其实，在第一次世界大战时德国即用臭氧治疗创伤感染，直到上个世纪70年代臭氧治疗技术日益成熟后，臭氧临床应用方迅速推广，臭氧也被称为二十一世纪的“新药”（其实是“老药新用”）。我国臭氧治疗临床推广应用是近十余年的事，但发展迅猛，已于2008年成立了全国医师协会组织（中国臭氧治疗联合会，CFOT），同时在南方医科大学南方医院建立了全国臭氧规范化治疗培训中心。我国臭氧治疗涉及多个临床学科领域十余种疾病，包括疼痛、椎间盘突出、关节炎、阴道炎、慢性肝炎、糖尿病足及溃疡、外周和脑血管阻塞性疾病、口腔溃疡、褥疮、肿瘤化疗辅助治疗等，我国医用臭氧临床应用研究已走在世界前列。

　　医用臭氧治疗方法分为全身系统方法和局部治疗方法。成熟的系统治疗方法包括臭氧自血疗法和臭氧直肠灌注；局部治疗方法包括臭氧局部注射（用于疼痛、椎间盘突出症、关节炎等治疗）、臭氧气浴（用于溃疡、褥疮治疗）、臭氧橄榄油涂搽（用于皮肤擦伤、汤烧伤、蚊虫叮咬）、臭氧水（用于口腔溃疡、感染瘘道冲洗）。肝病等内科疾病治疗主要应用基本自血疗法或臭氧直肠灌注疗法，或两者联合应用。

　　1．臭氧自血疗法（自体血回收）：手臂静脉抽血100ml，置于输血袋或瓶中，抗凝全血在体外与低浓度医用臭氧气体充分混合，然后再进行自体血回输。为什么要抽血在体外与臭氧混合作用呢？因为气体不能直接静脉注射，否则会形成血管内气栓危险，臭氧在体外与血液混合作用就避免了形成气栓危险。臭氧自血疗法已应用近50年，是项成熟安全的臭氧治疗方法之一。

　　2．臭氧直肠灌注疗法：细导气管经肛门插入直肠内（约5~7cm），缓慢注入300ml低浓度（10μg/ml~20μg/ml）医用臭氧气体，通过直肠、门静脉作用于肝脏及全身，用于系统性疾病治疗。该方法也可局部治疗溃疡性结（直）肠炎。

　　三、医用臭氧为什么能治病呢？

　　医用臭氧的临床应用发展要归功于在臭氧基础研究方面的重大突破。德国和意大利科学家在臭氧药效学基础研究方面做了大量工作。主要有以下三个方面发现：

　　1.对红细胞作用：能激活红细胞代谢，增加红细胞内2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG），该分子与氧分子竞争结合血红蛋白上的氧分子结合位点，使红细胞能在缺氧环境下容易释放携带的氧气，有改善微循环作用。利用该原理，臭氧用于血管梗塞性疾病治疗。

　　2.激活抗氧化酶和清除自由基作用：我们生活在氧气环境中，体内时刻产生大量的有毒超氧化物自由基，我们能生存下来是因为我们体内有一套强大的抗氧化、抗自由基机制,例如抗氧化酶系统，我们熟悉的SOD（超氧化物岐化酶）、过氧化氢酶、谷胱甘肽超氧化物酶等等，能使体内产生的超氧自由基转化为无毒的稳定分子。动物实验证明，低浓度臭氧反复刺激机体（1~2周），能激活心、肝、肾等器官组织细胞内的抗氧化酶，如同抗氧化“疫苗”作用一样起到“以毒攻毒”作用。这一作用也有助于清除慢性炎症过程中形成的自由基损伤，由此可用于治疗慢性关节炎症和血管炎症、祛老年斑，以及抗缺血再灌注损伤。动物实验证实臭氧也能预防四氯化碳所致的药物性肝炎肝损伤作用。

　　3.调节免疫作用： Bocci等经过十余年研究，发现了臭氧具有免疫激活和调节作用。臭氧作用全血，可诱导产生众多细胞因子，包括干扰素（IFN-β、γ）、白细胞介素（IL-1b、2、4、6、8、10）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等。我们已知部分细胞因子的生物作用，如α、β干扰素具有抗病毒活性；IL-2和TNF-α具有调节免疫作用；IL-10具有抑制超强免疫作用。利用臭氧这一非特异性免疫调节作用，临床医生将臭氧用于抗病毒及治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病实践。

　　臭氧还有些作用机制不明，例如臭氧止痛作用、加速组织伤口愈合作用、辅助降血脂和血糖作用等等临床现象尚无法解释，需要进一步研究探寻发现。我猜想也正是因为医用臭氧临床表现上的“神奇”与“神秘”，才使得众多临床医生为之痴迷。

　　四、医用臭氧能治疗慢性乙肝吗？

　　慢性乙肝治疗强调抗病毒治疗，包括免疫调节治疗的α干扰素和直接抑制病毒复制生长的口服抗病毒药物（核苷类似物）。α干扰素皮下注射，疗程6~12个月，抗病毒疗效30%~40%，少部分（5%~10%）可以表面抗原转阴，但因干扰素有较多副作用和禁忌证限制，应用受限。口服抗病毒药物可迅速直接抑制病毒复制生长，口服方便，副作用少，能够弥补干扰素之不足而广为应用。但口服抗病毒药物属于长疗程维持治疗（无固定疗程，至少需2年以上），疗程过短停药后复发率高，而长期应用部分药物易诱发病毒耐药。因此，当前抗乙肝病毒治疗还远远不能够满足我国慢性乙肝患者的现状和需求。寻找疗程短、副作用少、效价比高的新的乙肝治疗药物或优化治疗方法的探索努力一直未停止，医用臭氧治疗慢性乙肝的探索也起因于此。

　　自2003年开始，国内多家医院开展了臭氧治疗乙肝的临床研究，2005年7月初在广州召开了首届全国免疫臭氧治疗肝炎研讨会，综合会上报告的资料和近年来的相关报道，单用医用臭氧（自血疗法，或联合臭氧直肠灌注，每周3次）3个月疗程治疗慢性乙肝患者，抑制病毒学疗效(病毒学应答)30%左右，HBeAg转阴率25%~31%，转氨酶（ALT）回复正常30%~40%，副作用少，安全性高，有助改善疲乏等症状。目前在广州、深圳、上海三家医院组织进行的臭氧治疗慢性乙肝的随机、对照、多中心临床试验结果初步分析也证实了以上疗效和高安全性特点。臭氧治疗的缺点在于臭氧不能带回家用，须到有臭氧治疗仪的医院门诊做，需每周多次做，显得不太方便。

　　医用臭氧治疗病毒性肝炎是利用臭氧的免疫调节作用和改善微循环、诱导激活抗氧化酶作用，前者具有抗病毒作用，后者具有减轻炎症“保肝”作用。因此，臭氧治疗肝炎是多靶点作用，临床应用能与传统的干扰素、核苷类似物互补。即使臭氧抗病毒疗效并不优于传统药物，也可以作为补充疗法，发挥其疗程短和应用安全特点，弥补传统药物的不足。例如，对迫切希望尽早妊娠的年青女患者，希望接受短疗程少副作用的治疗方法；对不愿接受传统药物治疗者；对不能应用传统药物治疗者（如脾功能亢进血小板低的丙肝患者）或传统治疗失败者，等等。也可以设计与核苷类似物联合或序贯治疗方法来减少停药复发问题、提高HBeAg转换率缩短疗程，达到不同治疗方法的互补增效作用。因此，医用臭氧在肝炎领域应用前景诱人，尚需临床专家们进一步努力。

　　五、医用臭氧在其他肝病还有哪些应用

　　医用臭氧直肠灌注预防药物性肝炎值得重视。我国是肝病大国（近1/3国民有肝病，包括病毒性肝炎、脂肪肝等），在有肝病基础上用药（免疫抑制剂、抗排斥药、化疗药）以及饮酒，药物肝脏代谢产生的中间产物（多数为自由基）容易引发药物性肝炎或肝损伤（风险是正常人的10~20倍）。当前无预防药物性肝炎的良方。前面我们谈到臭氧反复刺激机体可以诱导激活组织细胞内抗氧化酶，增强器官抵抗自由基能力的机制，利用该机制，就有可能达到预防药物性肝炎目的。动物实验表明，每日1次连续10~15天直肠灌注医用臭氧，就可实现减轻肝脏毒药（CCl4）的肝损伤作用。因此，在抗结核或抗肿瘤化疗前或同时，预防性应用臭氧直肠灌注2周（无创无痛简单易行），有可能减少药物性肝炎发生。

　　当前也有医生在尝试应用臭氧治疗脂肪肝、自身免疫性肝病。

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