妊娠期间抗乙肝病毒治疗安全吗？

　　南方医科大学南方医院感染内科主任医师 彭劼

　　有关妊娠与慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的问题是个十分棘手的问题，也是我们临床医生必须每天面对的实际问题，是一个不可回避而且极具挑战性的问题。目前，国内外诸多CHB防治指南尚未深入、详细的涉及这方面的问题，这是当前医学上的一个盲点和禁区。本文拟将有关这些问题现有的临床研究进行简要综述，妊娠期间是否使用口服抗乙肝病毒药物，需要专业医生指导、并与患者及其家属当面商讨、充分权衡利弊而定。南方医科大学南方医院感染内科彭劼

　　妊娠合并CHB的预防/治疗目标是：母体妊娠期间无肝炎活动、肝病稳定，新生儿不感染HBV。其预防/治疗策略是：母体妊娠期间全程定期监测肝功能、HBVDNA水平，评估母体是否有肝病进展，是否需要抗病毒治疗等；按标准给新生儿主动与被动免疫，以减少围产期HBV感染。迄今为止，尚没有可靠的循证医学证据能够证实妊娠后期给母体注射乙肝高效价免疫球蛋白（HBIG）、剖宫产等策略可以减少HBV母婴传播。

　　目前大家最为关心的是妊娠期间给予抗HBV治疗的有效性与安全性的问题。迄今为止，已有较多的循证医学证据证实了妊娠期间给予某些口服抗HBV药物的有效性与安全性。Jiang回顾了1996－2009年间的相关文献，共有1005位慢乙肝合并妊娠的患者，结果显示妊娠期间不同时期使用拉米夫定（LAM）治疗，新生儿的HBsAg阳性率显著低于非LAM组 (9.7% vs 29.8%) ，提示LAM减少HBV的母婴传播是有效和安全的。van Zonneveld 等报告，在妊娠第34周后给予LAM治疗，同时新生儿出生后给予标准的主动、被动免疫预防，与历史对照（仅是新生儿出生后给予标准的主动、被动免疫预防）相比，结果显示妊娠期间使用LAM治疗可以显著降低围产期HBV感染。Xu等报道，一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究显示，妊娠第32周给予母体LAM治疗可以明显降低新生儿HBV感染。也有在妊娠早期或妊娠全程使用LAM的有效性与安全性的报道。Su报道，38例女性患者在服用LAM治疗CHB时期间意外妊娠，在患者充分知情后，患者自己坚持继续妊娠，同时继续全程使用LAM。结果显示，所有孕妇在妊娠期间没有肝炎活动；产后1年，新生儿的HBsAg阳性率为0%；没有出现产妇的产科并发症及新生儿缺陷。Fontana RJ认为LAM、替诺福韦（TDF）用于妊娠早期，与一般正常普通人群相比，其新生儿出生缺陷率没有差异。Tran TT认为，人类在妊娠期间使用抗HBV治疗的药物经验主要来自LAM，超过4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用LAM；尽管美国FDA把LAM的妊娠分级定为C类，但是该药所相关的新生儿缺陷率很低（2.2－2.4%），并不高于背景人群的出生缺陷率；在FDA认定为妊娠B级的两个药物既TDF、替比夫定（LDT）中，只有TDF是根据人类暴露的数据进行评定的。鉴于LAM在临床应用中的安全性数据不断增加，当前，针对CHB抗病毒治疗，美国NIH将LAM升为妊娠B级的药物，即妊娠B级药物有LAM、TDF、LDT。有关LDT人类妊娠暴露的数据较少。国内学者张丽菊报告，高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，亦能有效降低新生儿HBV感染发生率。

　　参照HIV抗病毒治疗的数据，1700名HIV-1感染的妇女随机分组，在妊娠第36周开始齐多夫定联合LAM治疗或给予安慰剂治疗，结果显示齐多夫定联合LAM治疗有效减少围产期HIV-1垂直传播，安全性良好。Hoofnagle JH认为，当前LAM是HIV-1感染妇女在妊娠期间的推荐用药，因此，CHB妇女在妊娠期间使用拉米夫定治疗也是合理的推荐。

　　新近发表的妊娠抗逆转录病毒治疗注册网的资料显示，共有11867例患者治疗资料进入该系统。其中，只有112例单一由HBV感染的资料，其抗病毒治疗后的出生缺陷率为2.7%，而疾病预防控制中心（CDC）对普通人群监测的出生缺陷率为2.72%。超过1万人数的HIV感染者妊娠期使用抗病毒资料，结果显示，使用最多的药物为拉米夫定（8675例），其次为替诺福韦（1380例）；妊娠早期与妊娠中后期相比，抗病毒药物暴露后发生的出生缺陷率相似，分别为2.7%和2.5%；此数值均并不高于普通人群发生的出生缺陷率2.72%。

　　随着循证医学证据的积累，2009年欧洲肝病学会（EASL）指南肯定LAM、TDF等核苷类药物在妊娠期应用的安全性。2008年亚太肝病学会（APASL）指南对育龄期女性患者建议，如妇女在口服抗HBV药物治疗过程中怀孕，可继续用妊娠药物分级B级的药物治疗。

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