生物人工肝-重症肝病患者的希望

　　来自河北农村的一个真实故事

　　49岁的河北农民冯先生做梦也没有想到，一场突如其来的严重肝病差点要了自己的生命，而更让其始料不及的是，自己有幸成为全球最新的一种生物人工肝的受益者。

　　故事还得从2007年初说起。去年三月的一天，多年携带乙型肝炎病毒的冯先生像往常一样一大早起床，到自家农田准备春耕的事宜。中午进餐时细心的妻子发现一点异常：一向到这个时候吃饭都狼吞虎咽的冯先生匆匆扒拉几口饭后就倒头睡觉去了，而且显出十分疲乏的样子。第二天休息后疲乏不仅没有好转，小便开始黄如茶水，第三天眼珠子也黄了。一周后，当实在撑不住的冯先生被送到医院的时候，一家人吓傻了：冯先生患的是“重型肝炎”，专业上称为“肝衰竭”，老百姓俗称“肝坏死”。这个病若不尽快实行肝移植，病死率高达70%～80%。可作为一个农民，短期内到哪去弄这么多钱呢?即使能筹集到这些钱现在肝源又十分紧张，不知能否等到手术的机会?另外，咋去面对术后抗排异药的高额支出呢……

　　正在危急时刻，冯先生得知并申请参加了一项称为“ELAD”的新型生物人工肝的临床治疗试验。就像大家期盼的一样，治疗开始后一直迅速升高的黄疸开始缓慢下降，乏力症状迅速减轻，极度低下的肝脏功能逐步恢复，两个多月后就出院了。

　　什么是人工肝?

　　说到人工肝，很多人都会认为就是人工制造一个肝脏。其实目前的人工肝就像人工肾(肾透析)一样，它也是一套体外循环系统，借助体外机械、化学或生物性装置，去除严重肝病时排不出去的毒素，有时还能合成一些体内缺乏的物质补充肝脏合成的不足，通过暂时性部分性替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关肝脏疾病。人工肝与一般药物治疗的主要区别在于，前者主要通过“功能替代”治病，后者主要通过“功能加强”治病，由于目前的人工肝以体外支持和功能替代为主，故又称“人工肝支持系统”。人工肝的作用原理是基于肝脏损伤的可逆性及肝细胞的强大再生能力，即通过人工肝辅助治疗，期望在内环境改善情况下能促进肝脏细胞再生、功能能够逐渐恢复而避免肝脏移植。对实在不能恢复的肝脏，也可通过治疗暂时改善术前身体状况，延长寿命，争取等待供体肝脏的时间，为肝脏移植和其它治疗进行准备。所以人工肝的主要用途有两个：促进肝细胞再生和功能自发恢复，或作为肝脏移植的“桥梁”与辅助手段。

　　人工肝主要治疗哪些病?

　　人工肝治疗的主要疾病是重型肝炎和肝衰竭病人。所谓重型肝炎，就是老百姓说的肝坏死，是在短期内发生的以高度黄疸、乏力、不想吃饭甚至恶心、呕吐、出血、昏迷为主要症状的严重肝病类型。重型肝炎有几个特征：①既往有或没有慢性肝病基础，短期内迅速出现严重黄疸、疲乏等症状;②化验时血液中胆红素特别高(常超过正常值10倍以上)，黄疸上升速度也很快;凝血功能的指标明显异常;③严重时会出现腹水、出血、昏迷、肝脏萎缩。重型肝炎发生的原因不同，我国主要是肝炎病毒感染引起，占重型肝炎的87%～91%，尤其是乙肝病毒的感染最常见，有时戊型肝炎病毒、甲型肝炎病毒感染也可引起。过度劳累，急、慢性肝炎活动期没有及时休息治疗，不恰当停用抗病毒药物，饮酒等都可能成为诱发因素。近些年药物中毒引起的重型肝炎逐渐增多，特别是多种药物混合使用、超剂量或长期使用、含有伤肝成分的偏方中药等。重型肝炎时肝细胞大量坏死，肝脏功能极度降低甚至衰竭，许多毒素排不出去导致黄疸、中毒甚至昏迷。重型肝炎、肝衰竭以往的治疗方法主要是内科药物治疗和肝脏移植，其中药物治疗病死率高达70%～80%，因此对多数患者而言肝移植是最有效也是最后的选择，但肝移植技术受到供肝短缺、技术要求高、费用昂贵等因素的限制，短期内很难普及。人工肝就是在这种背景下形成的介于内科药物和外科手术之间的治疗方法。由于人工肝以体外支持为主，具有安全、有效、简单和经济的特点，能在大多数较大的医疗机构推广，适合于很多重型肝炎、肝衰竭患者，因此，从第一代非生物人工肝开始就受到国内外的广泛关注和高度重视。

　　此外，由于人工肝具有快速降低黄疸、清除体内多种毒素、补充凝血因子的作用，因此，近年人工肝应用范围不断扩大，从最初治疗暴发性肝衰竭，到后来的慢性重型肝炎、慢性肝炎重度黄疸、胆汁淤积性肝病、急性中毒的解毒，以及肝极量切除术和肝移植前后的肝脏支持治疗等，对并发严重感染、肝肾综合征、肝性脑病的终末期肝病患者也可起到暂时辅助治疗作用。

　　何谓生物人工肝?

　　目前根据人工肝的组成和性质主要分为三类：①非生物型人工肝：又称物理型人工肝，主要通过物理、机械和（或）借助化学的方法进行治疗。这一类人工肝以解毒功能为主，如血浆置换、血浆灌流吸附、血液滤过、分子吸附再循环(MARS)等。②生物型人工肝：指将同种或异种动物的器官、组织或细胞等与特殊材料装置结合构成的人工肝，目前一般指由活的肝细胞组成的体外生物反应系统。③组合生物型人工肝：是由生物及非生物部分共同构成的人工肝。

　　肝脏是人体内最重要的代谢器官，据估计，在肝脏中发生的化学反应有500种以上。肝脏除了解毒功能之外，还有合成、分泌等许多作用，任何功能的衰竭都会引起机体代谢异常。例如，重型肝炎、肝衰竭时，病人的黄疸主要是解毒能力不足，胆红素排不出去。与此同时，患者血液里面白蛋白、前白蛋白、凝血因子也会极度缺乏，这就不是解毒功能的非生物人工肝所能解决的了，只有生物人工肝能具有这些复杂的合成功能。事实上，生物与非生物人工肝都有不足，前者解毒能力强，后者合成分泌作用全，科学家常把两者结合构成组合生物型人工肝，都起到优势互补的作用。目前全球正在试验的几种新型人工肝大多都属于组合生物型人工肝。

　　人工肝离我们还有多远?

　　如果有人说人工肝就在我们的生活中，绝大多数人会大吃一惊。其实非生物人工肝在临床上的应用已经有好几十年的历史了。20世纪50年代中期，受血液透析治疗的启发，西方学者Kiley等首先用血液透析治疗肝功能衰竭的动物，初步证明该方法对降低血氨水平、提高肝昏迷清醒率有一定效果。随后Shibusawa和Kono将血液透析疗法用于肝功能衰竭的病人，但效果不甚明显，需要改进。1956年Sorrentino证明了新鲜肝组织匀浆能代谢酮体、巴比妥和氨，首次提出了“人工肝脏”的概念。经过50多年的发展，目前非生物人工肝技术已经有好几种，包括血浆置换、血液滤过、分子吸附等。仅以我国为例，每年接受非生物型人工肝治疗的患者都超过7000多例。通过人工肝治疗，目前重型肝炎、肝衰竭的病死率已经从过去的70%～80%降到50%左右，全国也有数百个单位能开展一些不同的人工肝治疗。

　　但上面提到，目前应用的人工肝都是以解毒功能为主的非生物型人工肝。与此相比，功能更全面、作用更强大的生物人工肝始终是无数科学家追求的目标。可喜的是，近年随着生物技术和材料科学的发展，新型生物人工肝愈来愈接近这一目标，美国ELAD生物人工肝支持系统就是其典型代表之一。

　　ELAD生物人工肝主要由两部分构成：生物反应器部分和辅助部分。生物反应器由特殊材料作为支架，人工培养的人肝细胞在支架上生长。患者血浆连续从生物反应器的一端流入另一端流出，在生物反应器内与细胞进行物质交换。为增加体外细胞的数量及支持功能，通常把四个生物反应器以并联的形式联合应用，细胞总量能达到430克，约相当于正常成人1/3～1/4的肝细胞数量。辅助部分主要是保持系统在治疗过程中的稳定性及生物反应器内物质交换的有效性。细胞来源于人肝母细胞瘤细胞，实验证实它具有很多的正常肝细胞功能如白蛋白、转铁蛋白、第五和第七凝血因子、抗纤维蛋白酶3、C3补体、α-1抗胰蛋白酶和甲胎蛋白合成功能，并有糖原异生、尿素合成、利多卡因的代谢及其他细胞色素P450酶活性等功能。研究证实，C3A细胞具有很低致瘤性，ELAD系统中还加了三个细胞过滤器，以杜绝少数脱落细胞进入人体的可能性。

　　ELAD在美国和英国进行的一期、二期临床研究表明，生物反应器细胞的储存、远距离运输是成功的，同时细胞的活性得到了较好的保持。治疗过程中，生物反应器内细胞生长稳定，性能良好，机械系统运行平稳，几乎没有出现故障。患者耐受性良好，未出现严重不良事件。治疗中和治疗后可改善患者的症状，并伴随血氨和胆红素的下降。治疗组生存时间延长，成功过渡到肝移植的比例较对照组高。有专业部门从2006年2月开始在中国进行ELAD生物人工肝三期临床试验，研究对象为重型肝炎肝衰竭患者。已完成的69例临床结果显示，ELAD生物人工肝能够明显促进病人体力恢复，显著降低血液胆红素，近期生存率较对照组有明显提高，总体安全性较好。这一结果近期在全美肝病年会上进行了报告，受到与会专家的高度关注与积极评价。

　　总之，人工肝作为肝病重要的治疗手段和肝脏移植的“桥梁”，在重型肝病患者的应用前景十分广阔，技术发展也非常迅速。随着现有人工肝技术的规范和新型人工肝技术的发展，人工肝技术必将成为重型肝病最重要、最有效和最常用的治疗手段之一。