关于抗病毒治疗对乙型肝炎自然史的影响

　　乙型肝炎抗病毒治疗的目的是阻止肝硬化和HCC，抗病毒治疗的结果短期用HBeAg阴转替代，而最终用HBV-DNA代表。到目前为止，只有两种药物治疗慢性乙型肝炎有效，那就是α-IFN和拉米夫定。α-IFN也被证实能有效抑制HBV复制和减轻肝脏疾病，使用α-IFN 4-6个月为一疗程的HBeAg阳性和ALT升高的患者，大约只有30～40%的患者出现HBV-DNA阴转、HBeAg阴性和组织学、生化上的好转，使用α-IFN治疗比不用这种治疗的患者可以促进HBeAg阴转和提高HBsAg阴转率。使用α-IFN治疗HBeAg阴性的慢性肝炎12和24个月，出现非PCR方法检测HBV-DNA阴转和ALT复常的几率分别为22%和 30%。这样的结果优于只使用6个月的情况，而且使用IFN治疗的患者HBsAg阴转比不治疗的要常见的多。

　　建立能反映α-IFN治疗的真正终点的系列标志物是困难的，终点是防止肝硬化、肝功能衰竭、HCC和与肝脏有关的死亡，包括：①延长疾病的自然病程;②在未来的研究中进行有限的随访;③在回顾性研究中了解IFN治疗和不治疗组患者疾病的不均匀性;④缺乏干扰素治疗和不治疗的大样本随机研究其临床转归结果，大多数研究都是比较治疗病人的长期结果或应答与不应答相比的最终结果。

　　为解决这些困难，我们单个分析不伴有肝硬化和伴有肝硬化的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的效果，我们可以比较东方和西方的结果。由于延长了慢性乙型肝炎的自然病程，我们只评价α-IFN的临床效果，拉米夫定治疗只使用了有限的几年，对预后很差肝硬化失代偿期患者拉米夫定的治疗效果也予评价。

　　1、 慢性乙型肝炎α-干扰素治疗的长期效果，治疗与不治疗

　　一系列研究报道了HBeAg阳性或HBeAg阴性的慢性乙肝患者α-IFN治疗停药后1-18年的临床过程，东方和西方研究的有限数据显示使用α-IFN治疗和不治疗的患者其肝硬化的发病率无显著差异。肝硬化的发展过程通常是缓慢而没有临床症状的，这就需要进一步的研究来证实α-IFN是否会影响肝脏纤维化的进程。

　　西方国家的大多数研究都没有显示α-IFN能阻止HCC或肝脏相关死亡的发生，对肝脏没有保护作用。来自德国的一项1~7年随访研究，103名为IFN治疗的HBeAg阳性慢性乙肝患者，对照组为53名HBeAg阳性的慢性乙肝患者，无一例发生HCC，治疗组和对照组发生肝脏有关的死亡或肝脏移植的机率均为8%。希腊比较了209名α-IFN治疗与195名未用α-IFN治疗的HBeAg阴性慢性乙肝患者的自然病程，并进行了1~13年的随访，发现治疗组和对照组HCC的发生率均为8%，肝脏相关的死亡或肝脏移植在治疗组为9%，未治疗组为11%。相反地，意大利的一组数据显示，103名治疗组和54名对照组的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，α-IFN治疗组肝脏相关的死亡率要低得多(2.9%比7.4%，p=0.0487log回归分析)。 　　东方的研究则获得不一致的结果，台湾的单一中心随机控制研究表明治疗组累积的HCC发病率比对照组要显著降低，而生存期则明显延长，这些数据显示了在亚洲α-IFN治疗获得了有利的结果，能够很好的阻止HCC发生。但最近一项来香港随访1-18年的研究，治疗组为208名α-IFN治疗，对照组203名不经α-IFN治疗的患者，显示α-IFN不能阻止HCC或肝脏有关的并发症发生。

　　大多数以上提到的研究都没有随机化，不一致的结果是由于干扰素治疗和对照组病人疾病的不均匀所造成的，包括肝硬化失代偿期早期患者的比例，因此，我们进行更进一步分析HCC失代偿和肝脏有关的死亡发生机率在治疗或不治疗前无肝硬化的患者中的变化，发现临床事件的发生率在未治疗组中是如此之低，说明α-IFN在慢性乙肝的自然病程中无效。

　　2、 慢性乙型肝炎α-IFN治疗的长期结果：治疗与不治疗

　　长期的临床结果主要是指HCC的发生和病人停药后发生乙肝后肝硬化失代偿的情况，α-IFN治疗在东方似乎对HCC的发生有保护作用，不治疗的肝硬化中肝癌发生率比西方国家要高。研究西方的数据，通过调节临床和血清不同底线，发现α-IFN治疗对阻止HCC的发生无效。它可能是由于不治疗的白种人肝硬化发展或肝癌的几率太低以至于不能证明治疗是有效的，西方有限的数据显示α-IFN对失代偿或肝炎后肝硬化的患者无效。欧洲近期的一项研究90名HBeAg阳性肝硬化代偿期治疗和不治疗的患者，发现α-IFN治疗组失代偿发生的相关危险度与对照组相比为0.86(95%可信区间为0.37～2.12)，肝脏相关的死亡率的相关危险为0.86(95%可信区间为0.35～2.08)。

　　3、 α-干扰素持续应答的长期转归

　　越来越多的研究表明α-IFN治疗可以快速和持久的降低HBV复制，从而降低HCC和失代偿的发生率，延长肝硬化和非肝硬化患者的生存期。对IFN有持续应答的慢性乙肝与无应答的患者相比，显著提高了患者的存活率(5年生存率达98-100%)，无事件5年存活率为96～98%。α-IFN治疗后患者的预期寿命延长了，持续应答的患者比无应答的患者要长(5年生存率为100%比81%)。

　　意大利研究了101名HBeAg阴性的慢性乙型患者用α-IFN治疗24月，并随访11年，可以发现持续应答的患者没有1例出现肝脏病变恶化，而无应答的患者则有27%，而HCC的发生率在两组均为7%。总的来说，对α-IFN有应答的患者均可以改善其临床的转归，但由于只有不超过1/3的患者存在持续应答，所以α-IFN对于所有治疗组患者其在临床上有益的结果是微不足道的。

　　4、 拉米夫定治疗肝硬化失代偿的结果

　　肝硬化进展期或失代偿期(child B或C级)和非PCR方法检测HBV DNA阳性的患者使用单一拉米夫定治疗，据报道可能有长期的临床益处，这些实验证明了拉米夫定在超过1/2的患者中可以改善肝脏功能，并提高生存率。在多数患者需服用6个月或更长时间的拉米夫定才能改善临床症状，效果比较慢，拉米夫定耐药变异株的选择用药是最关键的，因为这些病人通常要延长拉米夫定的治疗时间，而最近的核苷类似物的出现则可以很好的解决拉米夫定耐药的问题。