脂肪肝是由什么原因引起的？

　　(一)发病原因

　　脂肪肝的病因学包括脂肪肝发生的条件(诱因)和导致脂肪肝的原因(致病因素)两个方面在脂肪肝的发生发展过程中机体的免疫状态营养因素遗传因素生活方式以及年龄和性别等均起相当重要的作用即为脂肪肝发病的条件因素

　　脂肪肝的致病因素有化学因素营养因素内分泌代谢因素生物性致病因素遗传因素等

　　1.化学性致病因素　包括化学毒物(黄磷砷铅苯四氯化碳氯仿等)药物(甲氨蝶呤四环素胺碘酮糖皮质激素等)酒精等嗜酒一直是欧美脂肪肝和肝硬化最常见的原因;

　　2.营养因素　饮食过多体重超重造成的肥胖是近年来引起脂肪肝最常见的因素之一蛋白质及热量缺乏是脂肪肝的另一重要原因

　　营养不良是一种慢性营养缺乏病主要是由于人体长期缺乏能量和蛋白质所致根据原因不同可分为原发性和继发性两大类

　　(1)原发性营养不良：主要因食物蛋白质和能量供给或摄入不足长期不能满足人体生理需要所致多发生在发展中国家或经济落后地区

　　(2)继发性营养不良：多由其他疾病所诱发欧美等发达国家以及年长儿童和成年人中发生的营养不良以继发性为多常见于吸收不良综合征慢性感染与炎症性疾病和恶性肿瘤等慢性消耗性疾病食物中缺乏蛋白质即使热量足够也可引起脂肪肝营养不良引起的脂肪肝主要见于儿童许多内分泌代谢性疾病如皮质醇增多症甲状腺功能亢进高尿酸血症高脂蛋白血症和糖尿病高脂血症等均可引起肝细胞脂肪变性其中以非胰岛素依赖性糖尿病与脂肪肝的关系最为密切

　　3.生物因素　包括病毒和细菌等病原微生物及寄生虫这些致病因素主要引起肝细胞变性坏死及炎性细胞浸润近来研究发现部分丙型肝炎病毒丁型肝炎病毒感染可分别引起大泡性和小泡性肝细胞脂肪变性肺结核败血症等一些慢性细菌感染性疾病也可因营养不良缺氧以及细胞毒素损害等因素导致肝细胞脂肪变性此外各型病毒性肝炎恢复期以及慢性病毒感染均可诱发肥胖性脂肪肝

　　4.遗传因素　主要是通过遗传物质基因的突变或染色体的畸变直接致病的在肝脏它们主要引起先天性代谢性肝病其中肝豆状核变性半乳糖血症糖原累积病果糖耐受不良等遗传性疾病可引起大泡性脂肪肝而尿素循环酶先天性缺陷线粒体脂肪酸氧化遗传缺陷等则可引起小泡性脂肪肝此外某些家庭中的人具有某种疾病的素质如肥胖Ⅰ型糖尿病原发性高脂血症等此种现象称其为遗传易感性

　　(二)发病机制

　　1.发病机制　食物中脂肪经酶水解并与胆盐结合由肠黏膜吸收再与蛋白质胆固醇和磷脂形成乳糜微粒乳糜微粒进入肝脏后在肝窦库普弗细胞分解成甘油和脂酸脂酸进入肝细胞后在线粒体内氧化分解而释出能量;或酯化合成三酰甘油;或在内质网转化为磷脂及形成胆固醇酯肝细胞内大部分的三酰甘油与载脂蛋白等形成极低密度脂蛋白(VLDL)并以此形式进入血液循环VLDL在血中去脂成为脂酸提供给各种组织能量脂类代谢障碍是产生脂肪肝的原因：

　　(1)食物中脂肪过量高脂血症及脂肪组织动员增加(饥饿创伤及糖尿病)游离脂肪酸(FFA)输送入肝增多为肝内三酰甘油合成提供大量前体

　　(2)食物中缺乏必需脂肪酸急性酒精中毒急性苏氨酸缺乏摄入大剂量巴比妥盐等使肝细胞内三酰甘油及游离脂酸合成增加

　　(3)热量摄入过高从糖类转化为三酰甘油增多

　　(4)肝细胞内游离脂酸清除减少过量饮酒胆碱缺乏四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝内游离脂酸的氧化乙硫氨酸中毒及胆碱缺乏可阻断磷脂合成

　　(5)VLDL合成或分泌障碍等一个或多个环节破坏脂肪组织细胞血液及肝细胞之间脂肪代谢的动态平衡引起肝细胞三酰甘油的合成与分泌之间失去平衡最终导致中性脂肪为主的脂质在肝细胞内过度沉积形成脂肪肿

　　近年来由于脂肪肝引起的肝炎日渐增多脂肪性肝炎的发病机制比较复杂至今尚未完全阐明总之非酒精性脂肪肝炎(NASH)的组织学改变与酒精性肝炎非常相似提示它们的发病机制可能有许多共同之处目前认为两者至少可能有两条共同的发病机制一是氧应激-脂质过氧化损伤;二是肠源性内毒素介导的TNFα等细胞因子损伤范建高等认为酒精中毒及肥胖糖尿病等所致的脂肪肝均可通过FFA.CYP2E1(细胞色素P450 2E1)的高表达脂质过氧化损伤以及可能伴随的肠源性内毒素血症单核巨噬细胞激活介导的细胞因子相关性损伤免疫性肝损伤等导致脂肪变性的肝细胞进一步发生气球样变和坏死在小叶内炎症细胞浸润甚至纤维化的发生部分肝细胞在以凋亡的形式死亡的过程中FFA可能起重要的作用脂肪肝与肝纤维化肝硬化的发生也密切相关非酒精脂肪肝一般需在脂肪性肝炎的基础上才能发展为肝硬化即按传统的细胞变性坏死-炎症-纤维增生模式发展提示非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪肝发生肝硬化的必经阶段但是Nonomura等研究发现少数非酒精性脂肪肝患者在无明显肝组织炎症和肝细胞坏死的情况下发生肝纤维化这可能是脂肪肝对肝细胞损伤本身即是肝星状细胞激活和肝细胞外基质(ECM)增多的启动因素脂肪肝时受损的肝细胞可通过多种途径激活肝星状细胞和肝巨噬细胞(KC)(炎症前步骤);而活化的KC释放的各种细胞因子和炎症介质在损害肝细胞的同时亦是肝星状细胞活化及向肌成纤维细胞转化的强烈刺激因子(炎症步骤);上述过程启动肝星状细胞转化及增殖后肌成纤维细胞即以旁分泌和自分泌方式促使肝星状细胞周而复始地增殖并分泌大量细胞外基质(炎症后步骤)即肝星状细胞活化的Gressner三步瀑布假说总之脂肪肝发生肝纤维化和肝硬化的具体机制至今尚未完全阐明有待进一步研究

　　2.病理　脂肪肝肉眼观肝脏弥漫性肿大但妊娠期急性脂肪肝肝脏重量增加可达3～6kg大体形态和大小正常或缩小重症者则明显缩小可小至800g左右;脂肪肝边缘钝而厚质如面团压迫时可出现凹陷表面色泽较苍白或带灰黄色切面呈黄红或淡黄色有油腻感光镜下肝细胞肿大胞质内充满大小不等的脂肪空泡或脂滴大部分病例脂滴弥漫分布于肝小叶中央区(肝腺泡Ⅲ区)严重者可累及肝腺泡Ⅰ区即整个小叶的大多数肝细胞均有脂滴沉积但有时脂肪浸润呈灶状或不规则分布当脂滴变多直径增大至5µm左右时光镜下可见脂滴呈串珠状聚集在肝细胞的窦面进而肝细胞胞质内充满这些微滴此即小泡性脂肪变随着肝内脂肪含量的增加各个肝细胞内的小脂滴可保持不变或迅速融合成直径大于25µm的单个大脂滴细胞核和细胞器被挤压移位至脂滴边缘但是细胞非脂肪部分的容积常无变化此种改变称为大泡性脂肪变肝细胞小泡性脂肪变一般不伴有坏死炎症和纤维化即常表现为单纯性脂肪肝

　　各种病因所致的大泡性脂肪肝如任其发展则可相继发生以下4种改变或这些改变合并存在

　　(1)单纯性脂肪肝：仅见肝细胞脂肪变性

　　(2)脂肪性肝炎：在脂肪变性的基础上伴肝细胞变性坏死和炎症细胞浸润可伴有Mallory小体和纤维化

　　(3)脂肪性肝纤维化：在脂肪肝特别是脂肪性肝炎的基础上出现中央静脉周围和肝细胞周围纤维化甚至汇管区纤维化和中央汇管区纤维分隔连接

　　(4)脂肪性肝硬化为继发于脂肪肝的肝小叶结构改建假小叶及再生结节形成