贺维力片剂产品说明书

    制造商

    葛兰素史克

    性状   

    本品为类白色片

    药理作用

    作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

    抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。

    耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。

    交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

    毒理研究：

    慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。

    遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。

    生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。

    致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。

    药代动力学

    文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng?h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。

    健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞为（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax为（21.24±7.87）ng/mL；Tmax为（1.97±0.99）h；T1/2为（9.68±5.01）h。与国外研究结果相近似。

    轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。

  计算的肌酐清除率（mL/min）          需进行血液透析     ≥50       20-49     10-19     <10       正常剂量  10mg/24h   10mg/48h  10mg/72h   10mg/7天  10mg/7天

    中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。

    食物不影响阿德福韦的药代动力学。

    适应症   

    本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 

    用法用量   

    成年患者（(18-65岁)必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。本品的推荐剂量为每日1次，每次10 mg ，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

    下列情况可以考虑停药 ：根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固，可考虑中止治疗。HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。

    肾功能损害的患者 ：阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率≥ (greater than or equal to) 50 mL/分的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率<50 mL/分的患者的给药间期的详细调整方案如下 ：

    肌酐清除率为20-49 mL/分者，推荐剂量10 mg，给药间期每48小时1次；

    肌酐清除率为10-19 mL/分者，推荐剂量10 mg，给药间期每72小时1次；

    血液透析的患者在透析后给予10 mg，每7天1次（推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果）。

    肝脏功能损害的患者肝脏功能损害患者不需要调整用药方案。 

    不良反应   

    一项480例中国HBeAg阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究，经研究者评估认为与药物有关的不良事件 ：疲乏、胃肠道反应（腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适）、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒细胞和白细胞减少），任何单个不良事件的总体发生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常见的为疲乏。唯一的严重不良反应为1例自发流产。

    在两项针对HBeAg阳性和阴性的慢性乙型肝炎患者的国际研究中，阿德福韦酯10mg和安慰剂组48周的疗程中，不良反应的发生率相似。本品治疗组的患者中发生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有与治疗相关的临床不良事件包括 ：乏力、头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良。阿德福韦酯10 mg组观察到的实验室结果异常的发生率与安慰剂组相似。但安慰剂组发生肝脏转氨酶升高的比率较高。

    在研究437和438研究中，患者分别接受阿德福韦酯10 mg和安慰剂，疗程48周。在延长期的治疗中，492例患者接受了最长达109周的治疗，疗程的中位数为49周。在肾功能良好的患者中，治疗组和对照组分别有4％和2％的患者在48周时观察到血清肌酐较基线值增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL。无1例患者在48周时血清肌酐较基线增加≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL。在96周时，通过Kaplan-Meier估计值分析，分别有10%和2%使用阿德福韦酯的患者血清肌酐较基线增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL和≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL（在48周以后无安慰剂对照）。在492例患者中，29例患者发生血清肌酐较基线增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL，其中20例在继续治疗后血清肌酐值下降（较基线增加≤ (smaller than or equal to) 0.2 mg/dL），8例保持不变，1例在停止治疗后下降。

    停用阿德福韦酯10 mg治疗后，曾发现有肝炎加重的临床和实验室证据。停药后对患者随访6个月，阿德福韦酯10 mg治疗组患者在停药后ALT升高的发生率高于安慰剂组。停药后的这些ALT反跳通常为自限性，尚无证据显示其与临床或实验室证实的失代偿性肝病有关。

    在一项开放的研究中，接受阿德福韦酯治疗的肝移植前和移植后的患者中最常见不良事件（报告率≥ (greater than or equal to) 2%的）包括 ：

    全身 ：乏力、头痛、发热。

    消化系统 ：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃肠胀气、肝衰竭。

    代谢及营养 ：ALT和AST升高、肝功能异常。

    呼吸系统 ：咳嗽增加、咽炎、鼻窦炎。

    皮肤及皮下组织 ：瘙痒、皮疹。

    泌尿生殖系统 ：肌酐升高、肾功能不全、肾衰竭。这些患者多有一定程度的基础肾功能不全或在治疗期间导致肾功能不全的危险因素。 

   禁忌症   

    已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者。 

    警告   

    注意事项   

    使用的剂量不允许超过推荐的剂量。最佳疗程尚未确定。

    肝功能 ：停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。国外临床试验中，约25％的患者在停止阿德福韦酯治疗后发生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。这些事件大多发生于停止治疗后的12周内。这些出现肝炎加重的患者，其HBeAg通常未发生血清转换，表现为ALT升高并重新出现病毒复制。在对肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代偿的发生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能发生肝功能失代偿的危险增加。尽管大多数事件看来是自限性的，或在重新开始治疗后缓解，但已有肝炎恶化严重病例的报告，包括个别死亡病例。因此，患者在停止治疗后必须接受密切监测。

    肾功能 ：在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能，并可能需要调整给药间隔时间。10 mg阿德福韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低 ；在本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，可能引起肾功能损害。所有患者在阿德福韦酯治疗过程中都要监测肾功能，这一点非常重要。对于有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全病史的患者，建议常规监测血清肌酐和血清磷的变化。因为阿德福韦经肾脏排泄，所以肌酐清除率<50 mL/分的患者要调整给药方案。用血液透析以外的其它透析形式（如不卧床腹膜透析）治疗的终末期肾病 (ESRD)患者尚未进行研究。临床研究中发现阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的用药剂量比推荐的10 mg剂量高3-12倍的时候，患者的血清肌酐升高和/或血清磷降低。在肝移植后的患者中，也发现有血清肌酐的改变。这些改变一般为轻度或中度，见于有多种引起肾功能改变危险因素的患者。尚未在同时接受肾毒性药物或经同样的肾脏运载蛋白（人有机阴离子运载蛋白1[hOAT1]）分泌的药物的患者中进行阿德福韦酯的临床评价。10 mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用一定要慎重，因为这种合用因竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。

    HIV耐药 ：在合并HIV感染（HIV感染未被诊断或未予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯（10 mg为治疗乙肝的推荐剂量，更高剂量可能具有抗HIV活性 ），可能使HIV产生耐药。合并感染HIV的患者在开始用阿德福韦酯10 mg治疗HBV感染前，应该先用有效的抗病毒治疗使其体内的HIV RNA水平得到控制（<400 拷贝数/毫升）。尚无资料显示阿德福韦酯10 mg能抑制患者体内的HIV RNA。但是，已经有关于应用阿德福韦酯治疗合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限资料。

    乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大 ：HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其它抗逆转录病毒药物联合治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报道，包括个别致死病例。这些病例绝大多数为女性。肥胖和长期核苷暴露可能是危险因素。任何有确切肝病危险因素的患者，在使用核苷类似物时都必须给予注意；但是，在无确切危险因素的患者中也有病例报告。任何患者在出现提示乳酸酸中毒或明显肝脏毒性的临床表现或实验室结果时（甚至可能包括无明显转氨酶升高的肝肿大和脂肪变性），都必须暂停阿德福韦酯的治疗。

    其它本品在儿童和18岁以下的青少年以及65岁以上老年人中的安全性和疗效尚未明确。应当告知患者，阿德福韦酯治疗不能降低乙型肝炎病毒向他人传播的危险性，因此仍然需要采取适当的防护措施。新戊酸是阿德福韦酯在体内代谢为阿德福韦的一种产物，与游离的肉毒碱结合后从肾脏排泄。因此阿德福韦酯应当慎用于已知先天性肉毒碱缺乏的患者。与肉毒碱结合的临床意义尚不清楚。

    对驾驶和操作机械能力的影响 ：阿德福韦酯对驾驶和机械操作能力的影响还没有进行研究。根据药理特性不能推测阿德福韦酯对这类活动有不良影响。 

     孕妇及哺乳期妇女用药   

    阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。哺乳期目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以应当告戒正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。 

    儿童用药   

    老年患者用药   

    药物相互作用   

    尚不清楚阿德福韦是否能够诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。

    10 mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。10 mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。

    阿德福韦酯不改变拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯与拉米夫定、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨基酚同时使用，阿德福韦酯的药代动力学未发生改变。当阿德福韦酯与布洛芬（800mg，1日3次）同时使用，阿德福韦酯Cmax(33%)、AUC（23%）和尿回收增加。该增加似乎由于口服生物利用度增加而不是肾脏清除减少所致。 

    药物过量   

    症状和体征 大剂量本品(250 mg和500 mg每日1次，比治疗慢性HBV感染的推荐剂量高 25-50倍)连续14天用于HIV阳性的患者后有轻到中度的胃肠道反应。

    治疗 如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104 mL/分。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。    

    贮藏/有效期   

    密封，25℃一下干燥处贮存。有效期暂定24个月。