酒精性肝病的诊断与治疗指南解南

    酒精性肝病（ALD）是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎（AH）、肝纤维化和肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或急性肝衰竭。ALD是我国常见慢性肝病之一，其发病率现仍呈增长趋势且有年轻化和女性化倾向[1-4]。为此，中华肝脏病学会2006年2月修定了《ALD诊疗指南》[4]，本文对该指南进行解读并作补充。

1 诊断要点

1．1 长期过量饮酒为诊断ALD的前提条件。我国ALD患者通常有5年以上饮酒史，折合乙醇量≥40g/d（女性≥20g/d）；或最近2周大量饮酒，折合乙醇量>80g/d[含酒饮料乙醇含量（g）=饮酒量（ml）×乙醇含量（%）×0.8]。应重视酒精性肝损伤的个体差异，除遗传易感性外，女性、营养不良、肥胖症、嗜肝病毒感染、接触肝毒物质、吸烟等可增加乙醇肝毒性。在同样饮酒状态下这些患者更易发生肝损伤[1-4]。与日本和欧美人种相比，本次指南饮酒阈值相对偏低，其循证医学依据有待证实。

1．2 根据患者及其家属和同事饮酒史的回答来确定饮酒量有时并不准确。嗜酒调查量表以及相关实验室指标的联合检测有助于发现酒精滥用和酒精依赖。血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）与丙氨酸氨基转移酶（ALT）之比大于2，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和平均红细胞容积（MCV）升高，禁酒后这些指标明显下降，有助于酒精性肝损害的诊断[1-4]。

1．3 ALD的临床特征与其疾病分型有一定相关性。酒精性脂肪肝通常表现为无症状性肝肿大，肝功能正常或轻度异常。AH往往存在肝脏和全身炎症反应，表现为发热、黄疸、肝肿大，偶可出现腹水、门脉高压相关出血以及肝性脑病。当然，发热、震颤需与感染、戒酒综合征相鉴别。外周血白细胞总数增加，转氨酶增高但常小于400 U/L，否则需警惕合并药物性肝损伤、病毒性肝炎、缺血性肝炎。酒精性肝硬化的临床特征与其他原因肝硬化相似，酒精滥用和AH的存在有助于其病因诊断。

1．4 影像学检查有助于发现弥漫性脂肪肝以及失代偿期肝硬化和门脉高压相关证据，提示有无肝脏静脉血栓形成、肝内外胆管扩张、肝癌等其他疾病。

1．5肝活检有助于嗜肝病毒慢性感染的嗜酒者肝损伤病因的判断，可准确反映ALD的临床类型及其预后，并为激素治疗重症AH提供参考依据。ALD特征性病变为大泡性肝脂肪变，Mallory小体；肝细胞气球样变；中性粒细胞浸润；以及窦周纤维化和静脉周围纤维化。

2 临床分型

2．1 病因学分类 根据病因，嗜酒者肝损伤有以下可能：（1）经典的ALD，有长期过量饮酒史但无其他明确损肝因素存在，通常仅表现为脂肪肝和AH；（2）ALD合并其他肝病，如慢性乙型肝炎、丙型肝炎、药物性肝病，甚至非酒精性脂肪性肝病，患者同时满足酒精性肝损伤和其他肝病的诊断标准，这种混合性肝损伤更容易发生重症肝炎、肝硬化和肝细胞癌（HCC）；（3）混合病因肝损伤，即存在两种或多种损肝因素但任一因素单独存在均不足以导致肝损伤或难以满足任一肝病的病因诊断；（4）难以明确病因或分型，即嗜酒者合并其他尚未确诊的隐匿性肝病。肝活检以及戒酒一段时间后重新评估有助于判断肝损伤的病因[1，3，7]。

2．2 病理学分型 我国和日本学者根据肝活检将ALD分为轻症ALD、酒精性脂肪肝、AH、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化五大类型。这些病理改变既可相继发生又可合并存在，例如酒精性肝硬化合并脂肪性肝炎。然而，欧美学者仍将ALD分为酒精性脂肪肝、AH、酒精性肝硬化三种类型，并且日本ALD的分类方法与我国亦不完全相同。如何解释东西方以及中日之间的差异是今后研究的方向。

2．3 病情评估 根据临床表现，ALD有轻度、中度和重度之分。血清总胆红素（TB）和凝血酶原时间（PT）检测有助于ALD严重程度的判断，两者均在正常范围或仅有TB轻度增高者为轻度，仅有TB增加（>85.5μmmol/L）者为中度，同时伴有PT延长3秒以上者则为重度[1]。

　　根据Maddrey判别函数[DF=4.6×PT延长（秒）＋TB（mg／dl）]有助于判断AH患者的预后，DF大于32者8周内死亡率高达50%以上，故又称重症AH[8]。为更好地处理重症AH和早期鉴别对糖皮质激素无反应患者，有学者提出“TB水平早期变化模式（ECBL）”。该模式定义为激素治疗第7天的TB水平低于第1天。95％ECBL患者在治疗期间可获得持续的肝功能改善。6个月时， ECBL患者生存率为82.8％，显著高于无ECBL患者的23％。多因素分析表明，ECBL、年龄、DF和肌酐都是独立的预测参数，而ECBL预测价值最大[9]。Lille模型亦可预测重症AH患者6月死亡率，对糖皮质激素无反应并不仅仅局限于无ECBL患者，而是所有Lille分数超过0.45的患者[10]。Child-Pugh分级为评估酒精性肝硬化患者预后的简单方法，终末期肝病预后模型则不仅有利于判断AH患者的短期生存情况，还能判断肝移植等手术后的死亡风险[11]。

2．4 特殊类型[1] ALD的特殊类型包括Zieve综合征（黄疸、高脂血症、溶血三联征）、肝内胆汁淤积综合征、假性布-加综合征、酒精性泡沫样脂肪变性，以及饮酒相关代谢紊乱（低血糖症、高脂血症、高尿酸血症、血色病、卟啉症、酮症酸中毒）和脂肪栓塞综合征。
此外，ALD患者亦可存在酒精中毒所致其他器官损伤的表现，例如胰腺炎、心肌病、以及酒精相关的神经精神障碍和戒断综合征。

3 治疗

3．1 治疗原则 ALD的治疗原则因人而异，具体方法取决于其临床病理类型以及是否合并其他肝病。单纯性脂肪肝通常只需戒酒和调整膳食结构，营养不良者需营养支持，而超重/内脏性肥胖者则需节制饮食；存在肝脏炎症坏死（AH伴或不伴肝硬化）者常需加用保肝药物，重症AH患者还需使用糖皮质激素等治疗；酒精性肝硬化患者则需通过相关措施防治门脉高压相关并发症，肝病终末期可考虑肝移植。此外，并存其他肝病以及饮酒相关的其他器官损伤者亦需给予相应处理。

3．2 戒酒和防治戒酒综合征 酒精依赖的戒酒措施包括精神治疗和药物治疗两方面。健康宣教为简便易行的精神治疗方法，可由肝病科医师和接诊护士实施。具体措施包括：教育病人了解所患疾病的自然史、危害及其演变常识，并介绍一些改变饮酒习惯及减少戒断症状的方法。尽管这些措施比较简单，但其对部分ALD患者减少饮酒量或者戒酒确实有效。作为精神治疗的替代选择，一些病人可从鸦片受体拮抗剂等新型戒酒药物治疗中获益。
戒酒过程中出现戒断症状时可逐渐减少饮酒量，酌情短期应用地西泮等镇静药物，并重视热量、蛋白质、水份、电解质和维生素的补充。

3．3营养支持治疗 ALD患者通常合并热量-蛋白质缺乏性营养不良，伴维生素和微量元素（镁、钾和磷）缺乏，而营养不良又可加剧肝损伤并诱发多器官功能障碍。为此，ALD患者宜给予富含优质蛋白和维生素B类、高热量的低脂软食，必要时额外补充支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂。合并营养不良的重度AH患者还可考虑全胃肠外营养或肠内营养，以提高其中长期生存率[12，13]。

3.4 保肝抗纤维化[1-3，12，14] 甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱苷肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。S-腺苷甲硫氨酸、多烯磷脂酰胆碱对ALD患者还有防止肝脏组织学恶化的趋势。保肝药物推荐用于合并肝酶异常的ALD或不能坚持戒酒的肝病患者，但不宜同时应用多种药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。秋水仙碱现已不用于酒精性肝硬化的抗纤维化治疗，中药制剂在肝纤维化防治中的作用及安全性有待大型临床试验证实。

3．5 非特异性抗炎治疗 主要用于DF>32和(或)伴有肝性脑病的重症AH患者的抢救。首选泼尼松龙（40mg/d×28d），旨在阻断或封闭重症AH患者肝内存在的级联瀑布式放大的炎症反应，而皮质激素的这一作用至少部分是通过抑制NF-κB的转录活性来实现的，从而快速改善肝功能，严格选择病例可将重症AH的2月生存率从50%升到80%以上[8]。对于合并急性感染（包括嗜肝病毒现症感染指标阳性）、胃肠道出血、胰腺炎、血糖难以控制的糖尿病患者，可用已酮可可碱（400mg，tid，疗程28天）替代激素，该药可能主要通过减少肝肾综合症的的发生和发展来起效而非改善肝功能[3，12]。

　　有条件者亦可试用抗肿瘤坏死因子（TNF-α）的抗体（infliximab）单独或与激素联合治疗，尽管现有研究结果差异较大，但该药仍是目前最具吸引力的研究药物[15]。MARS（分子吸附循环系统）可单独或与非特异性抗炎药物联合用于重症AH的治疗，然而其疗效有待证实[12]。

3．6 防治并发症 积极处理AH和肝硬化的并发症，如食管胃底静脉曲张出血、自发性腹膜炎、肝肾综合征、肝性脑病和HCC。对酒精性肝硬化患者定期监测甲胎蛋白和B超有助于发现HCC，但这并不能改善ALD患者的生存率。合并慢性HBV、HCV感染者更易发生HCC，但抗病毒治疗宜在戒酒1年以后实施，且其对嗜酒者HCC的预防作用尚不明确。

3．7 肝移植 ALD肝移植侯选者的评估应谨慎，应由有经验的成瘾行为管理专家参与。戒酒至少3月后再考虑肝移植，可避免无需肝移植患者接受不必要的手术治疗；戒酒6月后肝移植则可显著减少移植后再度酗酒的发生率，从而提高移植效果[1,16]。

4 总结

　　鉴于酒精滥用和ALD的发病率在发展中国家不断增加，ALD的防治任重道远。临床上应对所有门诊和住院病例常规询问有无酒精滥用，并动态观察嗜酒者肝病相关症状、体征及生化改变。对于新发肝脏损伤或有肝功能失代偿表现的嗜酒者，应考虑是否需要肝活检明确诊断和判断预后及指导激素治疗。治疗原则取决于ALD的病理类型，长期戒酒是防治酒精相关问题的根本措施。酒精性脂肪肝戒酒4-8周后其肝组织学改变可完全恢复正常；保肝药物主要用于防治AH和肝纤维化；重症AH患者需考虑非特异性抗炎治疗；抗氧化剂和中医中药对酒精性肝硬化可能有效，但需大宗临床试验证实。由于ALD的研究进展迅速，我国ALD诊疗指南将根据需要不断更新和完善。

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