一类抗乙肝新药美他卡韦进入临床

　　9月18日，由长澳药业自主研发的抗病毒性乙型肝炎新药美他卡韦肠溶胶囊通过SFDA临床审批，标志着中国独立自主研发新药进入一个新阶段。可以说悬在乙型肝炎患者头顶的达摩克利斯之剑也即将被撼动。

　　乙型肝炎(hepatitis B)，简称乙肝，是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏病变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80%的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。在4亿名慢性乙肝患者中，有75%生活在亚洲，而我国是乙肝发病率最高的国家。最新数据显示，我国每年因肝病死亡的人数接近50万，给社会造成的损失高达1000亿元。 在我国这样一个肝病大国，针对乙肝的有效药物抗病毒性乙型肝炎新药美他卡韦肠溶胶囊的出现注定会被大多数人所关注。

　　市场，期待英雄

　　当前市场上常用的抗乙肝药物有哪些呢？

　　欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》中指出“治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（cccDNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。”

　　目前用于慢性乙肝治疗的药物主要包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎。

　　我国应用的抗乙型肝炎病毒药物主要是：α－干扰素为代表的常规干扰素和以拉米夫定为代表的核苷类似物，但绝大多数的抗病毒西药因有严重的“耐药”和“反跳”现象，所以只能是“昙花一现”。

　　目前已经上市且应用最广泛的核苷类似物是葛兰素威康的新药贺普丁，药品名为拉米夫定。拉米夫定是葛兰素公司开发出的世界上第一种有效的口服抗肝炎药，1999年在中国上市，2000年在全球销售高达23亿英镑，而中国的销售达到了4亿元人民币。

　　拉米夫定在HBV感染细胞和正常细胞内代谢经磷酸化生成其磷酸盐，磷酸盐对HBV聚合酶及逆转录酶具有抑制作用，从而抑制病毒复制循环中的逆转录过程，同时又可与胞苷酸（LTP）竞争性掺入HBV DNA链中，终止DNA链的延伸，阻断病毒DNA的合成。

　　但是拉米夫定不抑制共价闭合环状DNA（cccDNA），因此停药后易反跳，故需长期服药；YMDD变异株产生是本品耐药的主要原因，据III期临床研究显示，用本品治疗1年后，从14%～32%的病例中检测到YMDD变异株。另外拉米夫定阻止病毒蛋白的表达作用弱，所以HBeAg转阴率低。

　　干扰素α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗结束时HBV DNA保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失。但是频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。

　　恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心将其用作一线单药治疗。但如果长期治疗中发生明显耐药，则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案，而且动物试验表明恩替卡韦有潜在的致癌活性。

　　阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。替比夫定能强效抑制HBVDNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较便宜的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高。

　　对每例患者来说有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。干扰素与核苷类似物各自的优点、副作用以及是否方便使用都会影响到医生及患者在治疗时对药物的选择。

　　聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。而耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，经常作为单药治疗的首选。但是，恩替卡韦和替诺福韦的远期（5～10年）疗效、安全性和耐受性目前尚不清楚。

　　无论应用什么药物，最理想的是持续将HBV DNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）。

　　到底会不会有一种药，可以基于一个全新的作用机制，给乙肝病患者带来新的希望呢？我们相信，疾病终究会屈服于良药。　　

　　出世，谁与争锋

　　针对抗乙肝药物现存的种种弊端，长澳药业研发了美他卡韦肠溶胶囊。

　　美他卡韦肠溶胶囊作为一种新型的抗乙肝病毒药物，结构新颖，与拉米夫定有根本区别，并且有望克服“耐药”及“停药反跳”的缺陷，更为彻底地抑制乙肝病毒的生成。

　　美他卡韦是2，3-双脱氧鸟苷（ddG）的衍生物。在2，3-双脱氧核苷类药物中，碱基为腺嘌呤、尿嘧啶以及胞嘧啶的药物均已有上市销售，唯独没有碱基为鸟嘌呤的ddG上市。这要归因于ddG的理化性质，ddG的水溶性很差，对温度极其不稳定，一般需要-20℃保存，在体内也很容易降解掉，所以很难成为一种药物。而美他卡韦作为ddG的衍生物，则具有对温度相对稳定的特点，同时在体内的降解也比ddG温和很多，并且药效也与拉米夫定相当。因此美他卡韦具有较ddG水溶性好及较稳定的特点。

　　美他卡韦作为核苷类似物，作为ddG的前药，在血浆内迅速代谢为2，3,-双脱氧鸟苷（ddG），继而在细胞内被磷酸化为活性三磷酸盐ddGTP，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争结合抑制DNA的复制，导致DNA链合成中止，从而抑制HBV-DNA复制过程。抑制的步骤包括：HBV多聚酶启动、前基因组mRNA逆转录、HBV-DNA正链的延长。

　　其次，临床前药代动力学结果表明美他卡韦在肝脏浓度非常高，具有肝脏富集性，能够在靶组织中形成较高浓度发挥抗病毒的治疗效果，也因此能显著降低起效浓度，从而降低其不良反应，并且对肝损伤的不良作用也较弱。

　　而治疗乙肝病毒的核苷类似物中，最常见而又比较共同的一个副作用是对骨髓具有抑制作用。猕猴长期毒性试验结果表明，美他卡韦的骨髓抑制性作用较拉米夫定等同类药物弱。

　　同时，药效试验结果显示，美他卡韦的药效活性与拉米夫定相当，并且由于美他卡韦是一个更接近嘌呤结构的鸟嘌呤核苷，因此，可能对于病毒YMDD变异株等耐药病毒株亦具有抑制作用，在后续的研究中，我们相信，本品的更多优势将凸显。

　　同类药物拉米夫定对于环状闭合DNA的合成没有抑制作用，在乙肝病毒合成的通路中对病毒蛋白质的翻译过程没有作用，而本品的药效学试验结果表明，美他卡韦很有可能在环状DNA的形成过程中就已经开始起效，从而根本抑制病毒的蛋白质翻译和DNA复制过程，不会产生停药反跳现象。这对于抗乙肝药物的远期疗效评价来说，无疑增强了医患信心。

　　综上，美他卡韦不仅有着可预期的令人满意的药效，更是克服了干扰素类药物的疗效一般耐受性差的缺陷，以及核苷类药物长期治疗的“耐药”问题和“停药反跳”现象，必将成为抗乙肝药物市场上的新生力量。

　　经过谨慎筛选，本品将在全国范围内开展临床试验，届时将向广大医患和关注我国肝病治疗事业的广大人士展示该药物的高安全性和高效性，我们相信，之前近八年的不懈努力和即将展开的更为严密的临床研究，将把一个新生的抗乙肝良药推向市场，从而给广大乙肝病患者带来新的福音，更把我国自主研发真正的一类新药的发展推向新的阶段， 美他卡韦的市场前景将不可估量。

　　长澳医药科技公司是我国新兴的以技术创新为先导的科技型企业，为国家高新技术企业，开发中的新药达几十项之多，美他卡韦得到了国家十一五重大专项的支持，同时也得到了国家自然科学基金等的支持，拥有数项国际、国内发明专利。长澳科技的多项新技术、新产品寻求国际国内合作伙伴。

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