乙型肝炎肝硬化的分期及治疗进展

乙型肝炎肝硬化是引起肝癌、肝移植及肝病相关死亡的重要危险因素。准确评估严重程度对判断预后、监测疗效有重要的参考价值，目前常用的评估严重程度的方法包括基于肝硬化并发症的五分法和基于肝穿刺活组织检查的病理半定量分期。治疗上，各肝病学会相继更新了慢性乙型肝炎诊疗指南，其中肝硬化的抗病毒治疗指征较之前进一步放宽。此外，有效的抗病毒治疗明显改善了肝硬化患者的预后。

1、 肝硬化分期：临床分期应用广，病理分期需细化

1.1、 肝硬化的临床分期及预后模型

肝硬化是慢性乙型肝炎患者疾病进展的重要阶段，明确肝硬化分期对判断预后至关重要。按照疾病进展，肝硬化分为代偿期和失代偿期（出现腹水、消化道出血和肝性脑病）。如无有效抗病毒治疗，代偿期乙型肝炎肝硬化患者5 年生存率为84%，失代偿累积发生率为20%。失代偿期患者预后较差，5年生存率仅为14%～35%。但此分期过于简单，并未充分考虑到在疾病进展不同阶段，影响预后的危险因素并不相同。而目前临床应用较为广泛的Child-Pugh分级标准多用于评估肝硬化患者预后，终末期肝病模型（MELD）多用于评价移植前患者等待供肝期间的病死率、预测患者移植术后的病死率、指导肝源分配，二者并不能很好的用于明确肝硬化分期。

为进一步明确不同危险因素在肝硬化不同阶段的作用及其对预后的影响，以肝硬化并发症为基础的肝硬化分期的五分法逐渐被提出。通过评估食管静脉曲张、腹水、消化道出血及感染对肝硬化患者年病死率的影响，研究者提出将肝硬化分为5 期：1～2 期为代偿期，即1期无静脉曲张，无腹水；2期有静脉曲张，无出血、无腹水。3～5 期为失代偿期，即3期为有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期有出血，伴或不伴腹水；5 期为脓毒血症。年病死率随分期逐渐增加，分别为1.0% 、3.4% 、20.0% 、57.0%和63.0% 。考虑到肾损伤为肝硬化的常见并发症，且MELD评分中亦将肌酐作为重要的预后指标，在此基础上，研究者又进一步探讨了肾衰竭对肝硬化预后的影响，发现合并肾衰竭的患者年病死率同样高达63.0% ，因此合并肾衰竭亦被认为是与合并脓毒血症相似的肝硬化重要预后因素。

1.2 、肝硬化的病理分期

目前基于肝穿刺活组织检查的病理半定量评分系统被认为是肝硬化诊断的金标准，如Knodell和Metavir分期中的第4期，Ishak分期中的5、6期。随着有效的抗病毒治疗可以逆转乙型肝炎肝硬化这一观点逐渐被认可，以及抗纤维化治疗的逐渐深入，为了更准确的评估治疗过程中肝硬化的动态变化，肝硬化病理分期的进一步细化十分必要。Laennec评分系统根据纤维间隔的宽窄及结节大小，将肝硬化进一步细分为4a、4b 及4c，该评分系统与肝硬化的临床分期及肝静脉压力梯度具有良好相关性，可以预测肝硬化相关终点事件（失代偿事件、肝细胞癌及肝病相关死亡）的发生及肝硬化逆转。2014 年Xu等的一项研究探讨了基于肝穿刺的肝纤维化全定量评估方法—qFibrosis，该方法可以定量检测纤维化结构及数量的精细变化，未来或许可以实现肝硬化更为细化、全定量的分析，以更好的评估抗病毒疗效及肝硬化动态变化。

2、 乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗：指南相继更新，治疗更加积极

2015年，美国肝病学会（AASLD）、亚太肝病学会（APASL）、中华医学会肝病学分会联合感染病学分会相继更新了慢性乙型肝炎诊疗指南，世界卫生组织（WHO）也在2015年3月发布了首部《慢性乙型肝炎感染患者的预防、护理和治疗指南》。较旧版指南相比，各学会对代偿期肝硬化的治疗更加积极，抗病毒指征进一步放宽，失代偿期肝硬化的治疗指征变化不大，各学会指南之间也略有不同（表1）。

2.1 、代偿期肝硬化

新版中国指南、AASLD 指南和2012 版EASL 指南皆推荐只要可检测到HBV DNA，即可开始抗病毒治疗，较2010版中国指南抗病毒指征（HBeAg 阳性者HBV DNA≥104拷贝/ ml，HBeAg 阴性者HBV DNA ≥103拷贝/ ml 才给予治疗）和2009版AASLD 指南（若ALT≤2×ULN，HBV DNA >2000 IU/ ml;若ALT > 2×ULN，HBsAg 阳性）明显放宽。新版APASL 指南推荐HBV DNA >2000 IU/ ml 即可开始治疗，但若ALT 升高，只要可检测到HBV DNA 即可治疗。WHO 指南推荐治疗指征最为宽松，只要诊断为肝硬化，即可治疗。值得注意的是，新版AASLD 指南特别针对代偿期肝硬化合并低病毒载量（< 2000 IU/ ml）的患者作出说明，指出对这部分患者无论ALT 是否升高均应给予抗病毒治疗以降低失代偿事件的发生，但认为目前缺乏高质量的直接证据，因此证据级别较低，推荐意见强度较弱。但近期的一项研究则提供了更为直接的证据，该研究针对385 例初治、代偿期乙型肝炎肝硬化合并低病毒载量的患者进行了为期5.6年的随访，发现低病毒载量的代偿期肝硬化患者发生肝癌的危险性并不低（根据基线HBV DNA 和ALT 水平将患者分为3组，基线时HBV DNA 阴性、HBV DNA低水平但ALT 正常及HBV DNA 低水平且ALT 升高的患者肝癌累积发生率分别为2.2% 、8.0% 和14.0% ），且抗病毒治疗可以降低肝癌发生率，从而支持了指南的推荐意见。

2.2、 失代偿期肝硬化

失代偿期肝硬化抗病毒治疗指征较旧版指南变化不大。新版中国指南、APASL 指南和2012版EASL 指南推荐只要可检测到HBV DNA即可开始治疗。而新版AASLD 指南则仍坚持只要HBsAg 阳性即可开始治疗。WHO 指南推荐只要诊断为肝硬化，即可治疗。

3 、抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化预后的影响：实现逆转，延缓进展

3.1、 逆转乙型肝炎肝硬化

越来越多的临床研究表明，长期有效的抗病毒治疗可以逆转早期肝硬化（表2）。在一项有关替诺福韦酯（TDF）的经典研究中，患者在基线和TDF 治疗5 年时行两次肝穿刺活组织检查，以治疗前后Ishak 评分下降≥1 分作为逆转的金标准，有74% （71/96）的肝硬化患者发生逆转。同样，在作者承担的国家十二五科技重大专项“逆转乙型肝炎肝纤维化/肝硬化及阻断疾病进展的优化治疗”课题中，代偿期乙型肝炎肝硬化患者经过78 周的TDF单药或联合免疫调节剂胸腺肽治疗后，约有40%～50%的患者发生逆转。值得注意的是，即使给予有效的抗病毒治疗，也只有部分肝硬化患者发生逆转，因此，明确肝硬化逆转的机制对于预测逆转，评估肝硬化患者预后至关重要。Bedossa在近期发表的一篇关于肝硬化逆转的述评中指出，纤维组织降解、肝细胞再生及小叶结构恢复是肝硬化逆转的重要机制，因此早期、大结节型、接受有效抗病毒治疗且无血栓形成的肝硬化患者更容易发生逆转。此外，肝纤维化的定量评估新方法qFibrosis可以定量定位的检测到纤维化结构和数量的精细变化，从而有助于进一步探讨肝硬化逆转过程中胶原结构、部位及数量的变化。

3.2、 延缓肝硬化进展

抗病毒治疗可以有效降低代偿期患者失代偿事件的发生，提高失代偿期患者的生存率。对于代偿期肝硬化患者，早在2004 年经典的4006研究已经证实，进展期肝纤维化和肝硬化患者经过3年LAM抗病毒治疗，失代偿事件及肝病相关死亡的发生率显著低于安慰剂组。对于失代偿期肝硬化患者，既往研究发现口服抗病毒药物治疗1～2 年可以安全有效的改善患者肝功能，降低Child-Pugh和MELD评分，提高年生存率。但以上研究观察时间较短，并未对失代偿患者的长期预后进行评估。近期一项研究则评估了失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗5年的无移植生存率，发现与未治疗的患者相比，抗病毒治疗提高了患者的5年无移植生存率（分别为59.7%和46.0%），因此抗病毒治疗不仅可以改善失代偿期患者的短期预后，也提高患者的长期生存率。

抗病毒治疗可以降低代偿期肝硬化患者的肝癌发生率，但对失代偿期患者仍存在争议。既往研究表明，肝硬化患者抗病毒治疗后肝癌的年发生率为0.9% ～5.4% ，与未治疗患者相比，抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率。但这些研究入组的主要是代偿期肝硬化患者，即使纳入了失代偿期患者，也并未单独分析这些患者的肝癌发生率，因此抗病毒治疗能否降低失代偿患者肝癌的发生仍有待探讨。

4 、小结

肝硬化临床分期已较为明确，但为更好的评估抗病毒及抗纤维化治疗疗效，明确疾病动态变化，仍需要更为细化的病理分期。此外，基于肝穿刺的纤维化全定量评估方法的出现也为解决这一问题提供了良好的技术支持。尽管目前有效且更为积极的抗病毒治疗可以实现早期肝硬化逆转并延缓疾病进展，但对于逆转机制的探讨仍需进一步明确，且抗病毒治疗对失代偿患者肝癌发生的影响也尚需临床研究进一步证实。