肝纤维化治疗法
抗纤维化的治疗旨在减轻纤维化的程度、延缓其发展,乃至逆转其病理进程。为此抗纤维化的治疗应包括:①针对致病因子,治疗原发病。如抗肝炎病毒,治疗血吸虫病,防治酒精中毒等;②对抗肝纤维化发生发展的治疗;③如已发展至肝硬化,则需对其合并症进行防治;④对症及恢复肝功能的治疗 。
肝纤维化是多种病因发展为肝硬化的共同病理基础,近年来,随着对肝纤维化机制的深入了解,特别是ECM的合成与降解的分子生物学的深入了解,许多研究工作设想在ECM代谢,尤其胶原合成与降解各环节上采取治疗措施,现将其中主要的分述于下。
一、抑制胶原合成
1。干扰素
γ-干扰素能抑制贮脂细胞的激活、增殖、降低α-Actin,Ⅰ、Ⅳ型胶原及纤维连结蛋白的mRNA稳态水平,国外有临床报道小剂量应用副作用轻微,治疗肝纤维化可能有效。α-干扰素有抗病毒作用,且能使慢性丙肝患者组织中Ⅰ型胶原mRNA及TGF-βmRNA降低,肝纤维化减轻,但在另一方面,γ-干扰素又能启动巨噬细胞生成IL-1、TNF-α,后两者能刺激贮脂细胞的DNA合成与增殖。它可能不利于肝纤维化。这两方面作用的净效应如何,尚需进一步观察。
2。肾上腺皮质激素
实验上见到,它在细胞培养及整体动物中抑制Ⅰ型胶原mRNA的表达,使肝细胞及成纤维细胞内Ⅰ型胶原mRNA水平降低,从而抑制胶原的合成。但因长期应用全身副作用较多,很少用于抗肝纤维化治疗。治疗自身免疫性慢性肝炎,虽可致临床缓解,但并不能阻止纤维化的形成。
3。前列腺素类似物
前列腺素有广泛的生物活性。已知在胆碱缺乏性大鼠,16,16-Dimethy1 Prostanglandin E2(DEMG)能减少纤维化及脂肪沉积,机制可能是抑制肝内Ⅰ型胶原mRNA的表达。又有工作说明它可增加细胞内cAMPR从而增加细胞内降解。同时能增加肝血流、改变膜流动性,改变血中胰岛素及胰高血糖素的水平。抑制巨噬细胞释放炎性因子。但目前尚未用于人的肝纤维化。
4。类视黄醇类物质(Retinoids)
此类药物反式维甲酸(Trans-retinoic Acid)和顺序式维甲酸(B-cis-retinoic Acid),减少Ⅰ型胶原及其mRNA的合成,减少单核细胞分泌胶原酶,但因它又是Ito细胞内含物,故有增加Ⅰ型或Ⅲ型胶原的可能,不见得宜于治疗肝纤维化。
5。前胶原肽
已知前胶原两端肽(非球形伸展部)可由特殊的肽酶所切断,切下来的肽,如氨基础肽(即PⅢP)可反馈地抑制前胶原合成。在正式应用之前,尚需进行详尽的分子生物学研究,目前无有关用它治疗的报道。
二、作用于前胶原mRNA转译后的环节
1。秋水仙碱(Colchicine)
此药曾在国内外试用于临床。实验研究提示:秋水仙碱是抗微管药物,抑制微管蛋白聚合,从而干扰细胞的胶原分泌。它还能刺激胶原酶的活性,增强降解,又能作用于巨噬细胞,抑制单核细胞因子,抑制生长因子的释放,减少白细胞介素Ⅰ的分泌。Kershenobich和Rojkind等对秋水仙碱治疗肝硬化做了多年的观察。他们采取了随机、双盲、安慰剂对照的方法。在14年中随访观察了100例肝硬化患者(54例为酒精性,41例为肝炎性,14例为其他原因所致)。观察结果表明,中位存活时间治疗组为11年,安慰剂组为3.5年(P=0.0006)。10年累积生存率分别为56%和20%(P=0.0006)。治疗组30例,曾作连续肝活检,其中9例有组织学的好转,而安慰剂组14例做了连续肝活检,无1例好转(P=0.002),此一研究提示秋水仙碱对延长存活率有一定作用。但其他一些临床研究不能证实这一结果,如曾有人(1987,1988)用秋水仙碱治疗原发性胆汁性逐步形成硬化,见其未能阻止肝纤维化的进展。Wang Y.C。(1994)曾用双盲随机对照的方法治疗乙型肝炎肝硬化100例,与对照组相比较,无论肝组织学改变、血清纤维化指标、病情发展以及病死率等方面,秋水仙碱组均未见疗效。看来本品在抗纤维化治疗上希望不大。
2。脯氨酸-4-羟化酶抑制物
实验证明它能抑制脯氨酸的羟化,减少羟脯氨酸的形成,因而减少前胶原三股螺旋α肽链的稳定性。曾有两个吡啶化合营企业物,Pyridine 2,4-dicarboxylate(2,4-PDCA)和Pyridine2,5-dicarboxylate,于动物实验有抗肝纤维化的效果,但因副作用已中止临床试验。
3。金属离子络合剂
双吡啶(αα'-dipyridy1)能络合铁离子而抑制脯氨酸羟化酶的活性,使新合成的胶原α-肽链因羟化受抑不能形成三股螺旋而在细胞内被释放;最近又发现它能降低Ⅰ型胶原mRNA的稳定性从而使胶原合成减少。其抗纤维化作用尚待进一步研究证实。D-青化酶胺是铜离子络合剂,而铜离子是赖胺酰氧化酶的重要辅助因子,故本药能抑制该酶的活性,使新分泌出来的胶原不能相互交联;它对肝豆状核变性有较好的疗效,但对其他原因所致的人类及动物肝纤维化无明显疗效,且长期应用副作用较大。
4。脯氨酸类似物(Proline Analogs)
此类化合物有吖丁啶(Azetidine Carboxylicacid),顺-4-羟基脯氨酸等,它可取代脯氨酸而结合到前胶原中,形成非螺旋胶原。这种胶原易为蛋白酶水解,以致细胞外基质的形成减少。目前仅在大鼠体内作过实验见到减少胶原的效果。其毒性较大,也尚未试用于人。
5。前胶原向胶原转化的抑制物
其基本作用为阻止切断前胶原分子两端的肽,以致不能形成胶原分子,且使胶原稳定性受损,首先试用的是精氨酸及其类似物(Convanine),尚未用于动物实验及人体治疗。
6。山黧豆素(Lathyrogen)
其中含β-氨基丙腈及氨基乙腈,能抑制赖氨酰氧化酶的活性,阻止胶原纤维的架桥连结,对肝纤维化目前仅限于实验研究,尚未用于人的肝纤维化。
三、促进胶原降解的治疗
目前对促进胶原酶活性药物的研究仅处于起步阶段。但本类药物的临床意义重大,因为促进过度沉积之胶原的降解就有可能逆转已经形成的肝纤维化。Lieber C.S等报道不饱和卵磷脂(PUL)能减轻狒狒的酒精性肝硬化,进一步经体外细胞培养研究发现它对Ⅰ型前胶原mRNA的表达无影响,但能使贮脂细胞的胶原酶活性升高一倍。这提示促进降解活性可能是PUL治疗狒狒酒精性肝纤维化的作用机制。目前正在进行多中心的临床实验。
四、基因治疗
Wu CH等报道,用反义寡核苷酸(ASO)DNA,以乏涎粘蛋白多赖氨酸(AsORPL)为载体,导向作用于3-T-AsGR细胞,见到ASOE及ASOC能分别抑制Ⅰ型前胶原mRNA的73%及67%。这一工作为基因治疗抗肝纤维休开阔了前景。
从上述看来,尽管在胶原代谢各项环节均有治疗的实验性研究,但确立一个有效而副作用少的治疗药物尚须长期努力。
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