肝硬化相关HBV分析
慢性HBV肝炎患者长期接受免疫抑制治疗(如肾移植后),可能会发生肝硬化和终末期肝病。研究人员发现这可能与HBV各种复杂变异体的累积和持续存在有关,如C基因和(或)前S区的缺失以及核心启动子的缺失和插入。为此,研究人员首次对相关HBV变异体完整表型进行了分析。 HBV基因组(基因表型A2)来自于1例慢性乙肝肾移植接受者的血清和肝脏,包括出现终末期肝病前和之后的标本。该患者HBeAg阳性并长期接受免疫抑制治疗,在10年的轻度肝炎后出现了终末期肝病。 研究者分离并克隆HBV基因组,随后将HBV DNA转染至肝细胞瘤细胞系HuH7。为弥补复制能力,所有伴C基因缺失的变异体均与表达核心抗原的质粒pCore共转染。研究者采用了一个wt基因组作为主要的参照和共转染。通过检测转染后HBV复制、转录及蛋白表达等,对各种变异体(主要是4个克隆基因组S15、S18、S24和L1)进行功能性研究。
结果显示,与wt基因组相比,该患者病毒克隆的表型改变非常广泛。 在转录方面,病毒变异体基因组中前核心(preC)和表面mRNA水平降低,而前基因组RNA(pgRNA)水平增加。pgRNA的主要剪切产物水平明显降低。 在蛋白表达方面,所有表面蛋白、核心蛋白和HBeAg表达和(或)分泌明显减少或缺失。此外,研究者还检测到了非常少量的变异核心蛋白并伴有内部缺失(30-aaC基因缺失)。 表面蛋白表达和HBsAg分泌的几乎完全抑制可能与多种因素有关,包括表面mRNA减少,S2/S启动子频繁的点突变以及表面蛋白终止密码子突变等。一些变异体HBsAg分泌减少可能与表面蛋白在内质网的错位有关。 尽管病毒蛋白表达存在缺陷,与野生型HBV相比,仍然能够观察到复制增强以及富集,这可能与逆转录增加及pgRNA水平增加有关。 结合既往研究结果,研究者认为上述功能变化中的几种至少能部分归因于Cp和(或)C基因变异,如preC mRNA减少和pgRNA水平增加与Cp变异有关,HBeAg完全缺失与C基因缺失有关。但值得注意的是,尽管Cp变异和C基因缺失是一致的,但复制增强和富集水平在不同变异体间却显著不同。因此复制水平不只是Cp变异和C基因缺失效果的简单叠加,其他C基因点突变和Cp及C基因以外的其他变异也影响了复制水平。 研究者认为,上述改变可能会通过多种途径导致细胞毒性或干扰宿主细胞的正常生理,如通过表面蛋白滞留,由preS变异体导致的cccDNA堆积,或者是核心抗原堆积等。此外,主要剪切产物RNA SP1水平的明显降低在发病机制中可能也发挥了一定作用,因为转录、mRNA加工、核转运和翻译是功能上相互关联的过程,病毒剪切模式的改变可能会影响病毒复制的各种水平。
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