脂毒性概念的演变

　　美国学者库亚(Cusi)指出,脂毒性损伤是指长期能量供应超过代谢需要,脂质代谢途径被改变而进入了有害的非氧化代谢途径,导致大量促进炎症和凋亡的毒性代谢产物聚集。脂毒性主要影响肝脏、骨骼肌和胰岛β细胞,这些器官具有保持正常内环境能量稳态的功能。从这个意义来讲,脂毒性帮我们理解了脂肪性肝炎的发病过程,就是对全身过剩能量进行调节时的肝脏表现。

     　在患有肥胖、2型糖尿病和NAFLD时,甘油三酯的过度脂解和游离脂肪酸(FFA)的产生所造成脂毒性的核心是IR。在肥胖的NASH患者中,约有2/3的肝脏脂肪和血浆极低密度脂蛋白胆固醇来源于内生性FFA。

   　 肝脏、肌肉、胰岛β细胞的脂毒性损伤通过干预是可逆的。干预的方法有:① 饮食和生活方式的干预 这些干预可能会使肝细胞的脂肪变性迅速改善,但对坏死性炎症反应和纤维化益处的相关数据很有限,而且多数的相关研究是短期、小样本的,评价指标仅仅是丙氨酸氨基转移酶(ALT)和影像学表现等,而不是病理学表现。② 减肥手术 对病态肥胖个体是有效的。③ 药物干预 在对NASH患者短期治疗(6~12个月)的研究中发现,噻唑烷二酮类药物(TZD)是目前为止被证实最有效的药物,并可预防由于脂毒性对β细胞的损害所致2型糖尿病。但长期治疗的研究还在进行中。

    　由上可知,脂毒性引起的广泛代谢损伤会涉及全身的不同组织,肝脏不是脂质过量堆积引起损伤的唯一孤立的受害器官。当脂质的供给超过了代谢能力所能代偿的范围,类似于细胞应激反应的损伤将在不同的器官上发生:脂质过氧化、线粒体的功能紊乱、溶酶体细胞膜的变化、内质网ROS的形成、蛋白激酶的激活、炎症途径的激活。决定代谢调节成功和失败(即慢性炎症和纤维化)的因素仍然不完全清楚,还须在基础和临床领域开展进一步研究。对脂毒性影响的器官进行全面前瞻性的调查和评估可能会有助于对肥胖、MS、NAFLD、2型糖尿病患者的监测和管理。