慢性乙型肝炎治疗的策略

　最近10 余年来对慢性乙型肝炎(简称:慢乙肝) 的治疗发生了重大的进展,主要归纳为二个方面: (1) 对乙肝病毒(HBV) 复制与疾病进展,HBV 载量及HBV 的变异(前C 和C 区启动子) 与疾病活动性和慢性化的关系。(2) 以各种干扰素、免疫调节剂和直接抑制病毒的核苷(酸) 类药物的开发。迄今为止至少有数以百万计的慢乙肝病人通过有效的抗HBV 治疗获益。这个重要的进展,彻底改变了长期以来对慢乙肝病人以降酶和“保肝”为主的治疗策略。事实上,降酶仅是治表的、消极的手段;而所谓“保肝”药物,虽然品种很多,但没有一种保肝药能真正改变慢乙肝的坏死、炎症和纤维化等病理变化。但不幸的是,在中国有相当多的临床全科、内科或传染科医师,仍将宝贵的医疗资源浪费在无明确疗效的降酶和保肝药上面。根据调查,在全国范围内用在治疗慢乙肝的药物中,销量最多的并不是核苷类药物,而是硫普罗宁(凯西莱) 、甘草酸制剂(甘利欣、强力宁、甘草甜素、美能) 、还原型谷胱甘肽(古拉定、泰特、阿拓莫兰) 和苦参素等。迄今为止:这些“保肝药”没有经过符合循证医学的研究证明能有效抑制HBV 复制、减低血清HBVDNA 载量( > 102 拷贝Pml 以上) 或改善肝脏组织病理学。至于降酶药如联苯双酯和双环醇,含五味子酯或垂盆草等中草药制剂,基本上没有显著抗病毒的作用。因此,需指出,对于有活动性HBV 复制的慢乙肝病人强调以有效的抗HBV 治疗为中心,其他药物仅为辅助治疗,特别要避免应用有降酶作用的中西药物,以干扰对药物疗效的评估。目前抗HBV 药物有各型常规干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷(酸) 类二大类,特别是核苷类药物的发展很快,迄今已有:拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定4 种,其他的几种核苷类药物和新型干扰素正在进临床试验评价阶段。鉴于慢乙肝的病情复杂,可用的药物有多种,为了给临床医师指导,一些地区和国家(包括中国) 的肝病学会制定了治疗指南或共识,帮助各级医师实践。亚洲、美洲、欧洲和我国的治疗指南或共识均认为:对慢性乙型肝炎(慢乙肝) 的治疗目标均为长期持续抑制HBV 的复制,减轻肝脏损伤,防止肝硬化的发生。

    这些新的核苷类抗病毒药物的开发,无疑是给病人带来了福音,但是,如何合理选择也带来了难题和困惑。在国内医学期刊上介绍的信息,难免受到制药企业的影响,多少存在着偏倚的现象。同时关于各种药物疗效和安全性的比较,由于治疗人群的生物学差异,其可比性难免不一致。服药后HBV 耐药变异株和临床耐药性的发生率,可因不同临床研究的方向不同而有所差别。这些情况给临床医师带来了困惑,不知如何适从。如同抗生素和抗菌药的合理选择和应用是抗微生物化疗中的难题一样。各国关于抗HBV 的指南或共识中对抗HBV 药物已有精辟的论述,可作为临床用药的参考。本期刊出的资料是对慢乙肝的治疗从各种角度进行介绍,希望有益于读者。慢性乙肝是一个长期过程的疾病,病人的自然病程和临床表现差异较大,治疗具有长期性、复杂性和难治性的特点,在制定治疗方案前,要从下列几方面进行考虑:

      1. 病毒因素:病毒株(野生株或自然变异株) ,耐药株,血清病毒载量,病毒对药物的敏感性,药物作用前后病毒动力学模式等。

      2. 药物因素:体外或体内的抗HBV 活性,药代动力学数据,临床应答(早期应答和长期应答) 。安全性,耐药性和疗程等。

      3. 宿主因素: 年龄、性别、感染时间,免疫应答,HBeAg 阳性或阴性,既往的用药情况和病人的依从性等。

      4. 社会因素:药品价格,医疗保险,药品供应以及医生对疾病和药物的认知,医生的用药习惯和受制药企业和医药代表的影响等。

    所以,在治疗前比较病人的起病、经过、发展、伴发病和生活习惯等,要仔细询问了解。对病人做全面评估包括:体征、肝肾生化功能、血液学、病毒学指标、影像诊断(超声、CT 等) 和肝组织学等。同时,要预测病人可能发展的趋势,在治疗过程中密切观察随访,病人要与医师配合协作。医师要熟悉各种核苷类药物的特性,包括:体外(细胞和动物实验) 、临床药动学、药效学、剂量、服用方法、疗效、安全性、耐药性、疗程和治疗终点等有关资料,只有在熟悉药物特性基础上,给予处方。选择药物的另一种因素是药物的供应价格和医疗保险支付。由于需要长期服药,至少1 年,可长达3 -5 年或以上,药物的供应价格是一个重要的制约因素。目前,拉米夫定(贺普丁) 已列入绝大多数省市基本药物目录,病人可以从医疗保险中支付,因而应用最多,但应严格防止和限制滥用,对不是适应症的非活性HBsAg 携带者不要盲目应用,有可能导致YMDD 耐药病毒株的泛滥。医师对药物的认知程度、经验和用药习惯也是选择药物的考虑因素。另一方面,医师对药物的选择常受到制药企业提供的资料、会议和其游说的影响。制药企业提供客观和科学的资料是必须的,但是要反对各种形形色色的变相的商业贿赂。综上所述,在选择核苷类药物时,临床医师必须具有对人民高度的责任心、同情心和客观性,有足够的理论知识和处理问题的技能。希望广大学者在选择核苷类抗HBV 药物时按照指南的原则,根据不同病人的具体情况,做到量体裁衣,设计个体化的治疗方案,并在治疗过程中和完成疗程后,要定期随访,必要时需及时修改治疗方案。