终末期乙肝肝移植后HBV再感染防治

▲术后长期应用乙肝免疫球蛋白可有效预防HBV再感染,但费用昂贵,且不方便;

     ▲术前HBV复制活跃的患者应用拉米夫定可抑制病毒复制并改善临床状况,但易发生耐药;

     ▲阿德福韦酯可作为LAM耐药患者的替代治疗,但疗效尚有待验证;

     ▲术后拉米夫定+乙肝免疫球蛋白联合治疗可有效降低再感染率(即使是病毒复制活跃的肝硬化者),但该方案有待优化。

    

     在进行原位肝移植(OLT)的患者中,5%~10%为乙型肝炎病毒(HBV)感染相关的慢性或暴发性肝病。乙肝患者OLT的预后在很大程度上取决于预防移植肝的再感染。在没有采取任何防治措施的情况下,移植后HBV再感染率高达80%以上,这与患者的原有肝病严重程度及移植时HBV的复制有关。HBV再感染可导致移植肝衰竭、患者死亡或需行再次肝移植。

     长期使用乙肝免疫球蛋白(HBIG)和核苷类似物如拉米夫定(LAM)或阿德福韦酯(ADV)可显著改善该类患者预后,现在,乙肝患者与其他非乙肝的肝病患者接受OLT的预后非常相近。

    

    肝移植前如何预防移植后乙肝复发

     目前,存在HBV复制仍被多数医学中心视为OLT的反指征。OLT前抗病毒治疗的主要目的就是抑制病毒复制,OLT前清除血清中HBV DNA可改善OLT疗效。理想的方案应具有迅速而强力的抗病毒疗效,但不诱发肝功能恶化。

     由于终末期乙肝患者对干扰素(IFN)的耐受性差,目前并不将干扰素作为等待OLT患者的推荐治疗方案。

    

     1. 拉米夫定的应用

     LAM即使在失代偿性肝硬化患者中也有较好的耐受性,治疗2~3个月可使62%~100%的乙肝患者HBV DNA转阴,但YMDD变异也随LAM疗程延长而增多,停药后80%患者再次出现病毒复制。有研究显示,35例严重失代偿性乙肝肝硬化伴病毒复制的患者接受LAM 100 mg/d或150 mg/d治疗。治疗6个月内有7例患者接受OLT,5例患者死亡。在LAM治疗>6个月的23例患者中,22例出现缓慢而明显的肝功能改善。2年时YMDD变异率为25%。

     另一项纳入309例患者的多中心回顾性研究显示,LAM总体上并不能延长OLT前或非OLT的乙肝患者的生存期,但LAM确实能为病情相对较轻的肝衰竭患者带来临床益处。

     等待OLT患者应何时开始LAM治疗仍是一个有矛盾的问题。一方面,LAM长期治疗对于获得临床益处是必需的,但另一方面,耐药率也随之升高,并可能伴随肝衰竭恶化。有关YMDD变异患者OLT的研究结果也不一,例如同样的HBIG+LAM治疗,有研究显示HBV再感染可被有效预防,也有研究显示术后YMDD变异株再次出现。这提示最好在采用能有效控制HBV变异株的新抗病毒药物治疗后,再进行OLT。

    

     2. 阿德福韦酯的应用

     ADV可有效抑制野生株以及YMDD变异株的逆转录,因而可作为LAM耐药患者的替代治疗。

     Schiff等报告,128例OLT前已出现LAM耐药的失代偿乙肝肝硬化患者服用ADV 10 mg/d,平均观察时间为18周。与未使用ADV的类似历史资料相比均有进步,患者24周时血清HBV DNA平均下降3.1 Log10拷贝/ml,48周时平均下降4.1 Log10拷贝/ml(81%的患者PCR检测HBV DNA阴性)。在基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的患者中,大部分(76%)ALT恢复正常。90%以上患者的Child-Pugh评分稳定或改善。服用ADV后1年生存率为84%。

     与LAM使用经验不同的是,ADV临床试验48周时没有患者出现病毒耐药现象,直到疗程更长(≥2年)时才有少数患者出现新的病毒逆转录酶基因D区N236T变异株,其变异频率较使用LAM时低很多。

     核苷类似物序贯治疗的一个主要问题是存在产生多重耐药病毒株风险,尤其是那些严重肝病者,如果出现多重耐药病毒株,病情将进一步恶化。但目前尚未发现LAM和ADV交叉耐药情况,因此这两者的联合使用是合理的。在一项随机试验中,患者出现LAM耐药后联合ADV+LAM或单用ADV的病毒学应答相近。可否将ADV或ADV+LAM作为乙肝患者OLT前的一线治疗方案,尚需更多的临床研究来评价。

     其他核苷类似物如恩替卡韦、恩曲他滨和特比夫定等也将在该领域进行临床试验。

    

    肝移植后预防乙肝复发的抗病毒治疗

     1.乙肝免疫球蛋白长期应用

     HBIG保护移植肝免受HBV再感染的机制尚未完全明了。一种假说认为HBIG通过封闭一种公认的HBV受体来保护新肝细胞免遭感染。HBIG保护作用呈剂量依赖性,OLT后短期应用HBIG效果并不理想。

     多数学者采用长期免疫预防方案来维持血清HBsAb>100~150 IU/L水平。欧洲多中心研究已证实HBIG能减少移植肝HBV再感染,未接受HBIG或接受短期HBIG治疗者的HBV再感染率是75%,长期HBIG治疗者则是33%(P<0.001)。

     术前HBV DNA(+)患者OLT后HBV再感染率相对较高,需使用大剂量HBIG以维持血清HBsAb>500 IU/L,或OLT前后联合抗病毒治疗。研究证实,大剂量HBIG维持血清HBsAb>500 IU/L效果明显,HBV DNA(-)者复发率是0~15%,HBV DNA(+)者是16%~35%。考虑到患者个体间HBIG药代动力学的差异,必须监测血清HBsAb水平。

     大多数研究均支持长期静脉注射(IV)HBIG。但对于OLT前HBV DNA(-)患者,HBIG起始静脉注射一段时间后,病情稳定者改用肌注(IM)也可维持足够的血清HBsAb水平。肌注较静脉使用更方便,性价比也高,但这方面经验有限。

     总的说来,HBIG使用安全,不良反应少而轻。过敏反应偶有报道,但可通过减慢注射速度,应用糖皮质激素或抗组胺药来防治。长期HBIG单一治疗存在一些问题,如HBIG价格昂贵(价格可因国家及生产厂家的不同而差别较大),术前病毒复制活跃者OLT后HBV再感染率仍较高等。

    

     2.拉米夫定单一治疗

     患者OLT前后服用LAM 约1年的近期疗效理想,但长期随访显示,随着YMDD变异的出现,乙肝复发危险也逐渐升高,这些变异主要出现在OLT前病毒处于高复制状态患者中。综合部分LAM单一治疗研究结果,乙肝复发率一般为22%~50%,复发者有时伴有临床病情加重。

     Lo等报告的复发率较国外低。在接受LAM单一治疗的50例OLT患者中,21例(42%)术后产生血清HBsAb。但该研究随访时间较短,关于这些抗体的持续时间和保护效率尚无明确结论,长期疗效有待国内外其他研究证实。

     OLT后LAM单一治疗作为预防乙肝复发的有效手段目前依据不足,尤其是对病毒活跃复制者。今后的研究应包括ADV等其他新的核苷类似物单一治疗、与LAM联合治疗的疗效观察。

     3.拉米夫定+LAM+乙肝免疫球蛋白联合应用

     不少学者已经在研究OLT术前LAM、术后LAM+HBIG联合治疗方案的合理性和临床价值。初步结果显示,患者OLT前HBV DNA阴转,术后复发明显减少,术后1~2年乙肝复发率<10%,更长时间随访显示,大部分患者HBV DNA 仍保持阴性。此外,LAM联合使用可减少术后HBIG总需要量。

     这些结果提示LAM和HBIG可能具有协同效应。LAM抑制病毒复制使HBsAg 产生减少,两者联用又可减少前S区/S区及YMDD区变异。然而,也有研究显示,少数接受LAM+HBIG联合治疗者出现与剂量相关的高度耐药变异株,且肝病加重。基因序列分析显示,这些患者HBV表面抗原a决定簇基因和YMDD区同时发生变异。体外实验提示,这种特殊变异株在LAM使用的情况下复制更活跃。

     各医学中心制定的方案在HBIG剂量和给药方式上不尽相同。IV HBIG使用的最大限制在于价格,而大部分接受联合治疗的患者不必使用大剂量HBIG。已有研究显示,在HBIG由IV转换至IM方式的59例联合治疗的患者中,仅1例(2%)复发。在疗效经济学方面,IM HBIG+LAM方案似乎优于IV HBIG+LAM方案。

     由于价格问题,大剂量IV HBIG+LAM方案长期以来在国内难以推广。国内学者纷纷探索小剂量IM HBIG+LAM方案。刘建等治疗术前HBV DNA(+)患者,无肝期用IM HBIG 4000 IU或6000 IU。术后1周IM HBIG 800 IU/d,术后2周开始调整HBIG用量,使HBsAb滴度在6个月内、6~12个月和12个月后分别维持为>500 IU/L、300 IU/L和100 IU/L。11 例患者的术后平均随访期为29个月,仅1例(9%)乙肝复发。

     周光文、李强等使用IM HBIG剂量更小,无肝期为IM HBIG 2000 IU,术后2周内为IM HBIG 200 IU/d。1年复发率分别为14%(5/35例)和5%(1/20例)。

     上述结果与国外大剂量IV HBIG+LAM方案疗效相近,但样本量较小,观察时间尚短,其确切疗效还有待多中心大样本临床试验的证实。

     LAM时代的HBIG最优方案有待进一步确定,今后还可进一步研究ADV+HBIG方案的临床价值。

    

     4. 终止HBIG治疗的问题及乙肝疫苗主动免疫治疗

     一般认为OLT前病毒无复制的患者可以在一段时间以后终止HBIG被动免疫治疗,代之以LAM或乙肝疫苗主动免疫或两者联用,以解决长期治疗费用昂贵和HBIG注射不便等问题。

     在早期的一项研究中,17例OLT前HBV DNA(-)患者终止HBIG治疗后接受乙肝疫苗治疗,结果这些患者均产生了HBsAb,且未发生HBV再感染。但大部分患者s抗体滴度较低,且随着时间延长还会下降。

     上述结果仍存在争议,如有研究显示,17例乙肝肝硬化患者OLT后先用HBIG,后改为乙肝疫苗常规注射3剂,只有2例(12%)HBsAb>100 IU/L。随后另有研究显示,20例OLT前HBV DNA(-)患者在接受被动免疫治疗的同时,反复接受重组乙肝疫苗(20 μg和100 μg)、佐剂为3-去酰单磷酸脂质A和Quillaja saponaria(QS21)的治疗,一旦血清HBsAb>500 IU/L就停用HBIG,其中16例(80%)产生主动免疫应答(HBsAb水平维持在721~83121 IU/L)。

     虽然上述研究在病例选择、试验方法及疫苗反应定义等方面不尽相同,但由HBIG被动免疫治疗转换为疫苗主动免疫的成功病例存在一些共同点:(1)OLT前HBV DNA(-),或至少开始疫苗治疗时HBV DNA(-);(2)OLT到疫苗治疗有数月的过渡期;(3)低免疫抑制状态。乙肝疫苗的最佳治疗方案还需要更多临床试验来摸索、验证。

    

    移植后HBV再感染防治建议和展望

     首先,应将OLT候选患者分为病毒复制活跃组和病毒无复制组(图1)。

     1. 对于病毒无复制组患者(PCR方法检测血清HBV DNA阴性),没有证据显示他们需预先接受抗病毒治疗。无肝期及术后7 d可静脉注射HBIG 1万IU/d,以后根据血清anti-HBs抗体滴度调整HBIG用量和用药间隔时间(一般6~8周),血清HBsAb水平需维持在>100~150 IU/L。

     2. 对于病毒复制活跃组患者,OLT前必须行抗病毒治疗。对于肝衰竭进展迅速者,无论其病毒学应答情况如何,都推荐行OLT。LAM耐药者对ADV还可产生应答。一般在患者HBV DNA转阴后可行OLT。这些高危者均应在OLT后行7 d静脉注射HBIG 1万IU/d,以后调整HBIG用量和用药间隔时间,维持血清HBsAb>500 IU/L,这一点在术后第1年尤为重要,同时还应联合抗病毒治疗。

     3. HBIG初始剂量必须保证大剂量。关于随后的剂量调整,各医学中心有各自的经验,而且HBIG联合LAM或ADV治疗本身可减少对HBIG需要量。在讨论是否可在数月或数年后停用HBIG时,一般只考虑那些OLT前病毒无复制者。

     在终末期乙肝肝移植前后防治HBV再感染方面,今后的研究方向包括:(1)评价新方案如小剂量HBIG(IV或IM)联合抗病毒治疗的临床价值;(2)确定患者安全终止HBIG治疗的指征;(3)确定替代HBIG的最佳治疗策略;(4)评价治疗LAM耐药HBV变异株的新抗病毒药物的效力;(5)评价ADV、恩替卡韦等作为肝移植前后一线抗病毒药物的效力。