抗病毒初治患者如何选择核苷类药物?
南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授
匿名‘迷惘的青年’:我是一位农村青年,体检发现患有乙肝,“大三阳”,转氨酶升高, HBV DNA为10的7次方。看肝病的医生说打干扰素好比买彩票,要有点运气,而且我的乙肝病毒载量高,可能效果不好,副作用还不小;因为我想到外地去打工,医生担心我在外地打干扰素出现问题,可以带核苷类药吃。我问了同村的几个患有乙肝的患者,他们说核苷药好上不好下,随便停药会反弹,还要担心耐药的问题。
核苷类药的优点是应用方便,每天服一片药就行了;安全性强,很少不良反应,几乎没有禁忌症;最重要的优点是抑制病毒复制的活性很强,能较快改善病情。核苷类药的缺点是随意停药可能有反弹的风险,需要长期用药,但长期用药最终可能发生耐药变异。
根据你的病情、条件和自己的意愿,如果想用核苷类药,这类药现在上市的有5种,你还得去选择,所以我们要先从每种药物的特点谈起。
拉米夫定(贺普丁)有什么特点?
拉米夫定是第一个研发出来的口服抗病毒药,已经上市十年了,治疗了几十万人,救治了无数患者,积累了丰富的资料。
在几种口服抗病毒药中,拉米夫定抑制病毒复制的活性居于中等水平,1年平均可降低5次方。随着病毒水平的降低,有七成病人血清转氨酶在3个月内降至正常;自觉症状也随之改善;肝组织病变在6个月内会有明显进步。肝硬化患者的恢复要慢一些。
拉米夫定是最安全的核苷类药,价格也较适当,过去、现在和在近期内都是应用最广泛的抗病毒药物。
但拉米夫定也是最容易发生耐药变异的药物,每年以20%的比率递增。过去由于“一花独秀”,也有过一些误导,使我国有众多耐药变异的患者,换用替比夫定或恩替卡韦可能会发生交叉耐药,造成治疗困难。当前已有多种核苷类药,医生也积累了较多经验,使用得当,主要与阿德福韦合用,耐药已经很少,拉米夫定仍是一个好药。
阿德福韦(贺维力、代丁)有什么特点?
阿德福韦,抑制病毒复制的作用较弱,1年平均只能降低3~4次方,故控制病情较缓慢,1年只有半数的患者血清转氨酶恢复正常。
阿德福韦在治疗的3年内,发生耐药变异的很少,与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都不交叉耐药。
拉米夫定与阿德福韦联合治疗,在2~3年内,拉米夫定的耐药率降低到1%~3%。所以这两种药合用,是当前国内外认可的惟一联合方案。
对拉米夫定耐药的患者与初治的患者同样有效,主要作为拉米夫定耐药的“补救药”。拉米夫定耐药后,如改用替比夫定、或较长期应用恩替卡韦,都需要与阿德福韦联用。
阿德福韦30毫克有肾毒性,现在批准上市的只有10毫克,在肾功能正常的患者中几乎没有发现过肾毒性。但还是应该谨慎,要先查肾功能才能用药,每6个月还要复查肾功能。
恩替卡韦(博路定)有什么特点?
在当前国内已经上市的几种药物中,恩替卡韦抑制病毒复制的活性最强,1年平均可降低7次方,对极大多数病毒水平很高的患者,也能在1年内使病毒检不出。早期作用更明显,头1个月就能降低2次方,对救治急重症患者特别有利。因为很快就能抑制病毒复制,复制降低了变异就少了,以后换用较低档的药物也会降低耐药率,所以可作为“先锋”用药。
恩替卡韦在没有用过核苷类药的初治患者,耐药变异的发生率很低,但对拉米夫定已经耐药的患者,疗效会明显降低,即使每天服2片,疗效还会降低到原来的十分之一。
替比夫定(素比伏)有什么特点?
替比夫定是拉米夫定的同类药,而抑制病毒作用约有拉米夫定的10倍,1年平均可降低血清病毒水平6次方,大多数患者可以降到检不出的水平。初治患者1年的耐药变异约5%,但会与拉米夫定发生交叉耐药。
替比夫定治疗也很安全,但有少数人的肌酸激酶会升高,如果继续服用,可能出现肌肉酸痛,停药后会很快恢复。
替诺福韦有什么特点?
替诺福韦是阿德福韦的同类药,在国内还没有上市。替诺福韦的抗病毒活性很强,比恩替卡韦更强。
替诺福韦可能是当前发生耐药最少的核苷类药;对拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦耐药的患者同样有效;与阿德福韦交叉耐药,但只是敏感性降低到1/3~1/4,加大剂量对许多患者还有效。
这几种药比较各有什么优缺点?
我们需要:①抗病毒活性强;②耐药少;③长期服药,所以要尽可能便宜一些。但没有一种药能满足所有的要求,可以对每一要求排个队:
抗病毒活性从强到弱:1年能降低的病毒水平,替诺福韦8次方,恩替卡韦7次方,替比夫定6次方,拉米夫定5次方,阿德福韦4次方。前一种药依次是后一种药的10 倍。
耐药发生率从低到高:替诺福韦至今全球只报告过2人耐药,恩替卡韦3年才1%,阿德福韦2年不到2%、3年3%,替比夫定1年有5%,拉米夫定1年20%。
价格从便宜到贵(4周的费用):阿德福韦(代丁330元),拉米夫定(430元),阿德福韦(贺维力530元),替比夫定(680元),恩替卡韦(1200元)。
这些药物不良反应都很少,安全性都很好。阿德福韦有肾毒性,但现在每天1片10毫克,在肾功能正常的人几乎没有发生过这种不良反应。替比夫定会使肌酸激酶升高,停药后就会恢复。
初治患者对核苷类药怎样选择?
我把每种药的特点向要用的患者介绍,他们的选择大概可以归纳如下:
病毒水平6次方以上的患者一般愿用恩替卡韦;不宽裕的选用替比夫定,6个月时还不会耐药,此时病毒水平常能降到5次方以下,可换用拉米夫定加阿德福韦、或阿德福韦单药。
病毒水平6次方以下的患者一般用拉米夫定加阿德福韦,病毒水平更低的可用阿德福韦单药。
失代偿性肝硬化患者病毒水平一般不会很高,只要用拉米夫定加阿德福韦、或阿德福韦单药就可以了。但病情比较急、而且比较重的,如“大三阳”的肝硬化、或等待肝移植的患者,用恩替卡韦比较妥当。
恩替卡韦控制病情很快,譬如对甲胎蛋白升高、而怀疑发生肝癌的患者,服恩替卡韦1个月后甲胎蛋白下降,就不会是肝癌;如果继续升高,即使CT或磁共振阴性(只能查出1公分的病变),也还不能除外小于1公分的肿瘤。
因为核苷类药需要长期用药,有些人认为需要保留一个好药,能在紧急情况顶上用,所以在病毒水平较低时“杀鸡不用牛刀”,在病毒已经清除后也不用恩替卡韦来保持不复发。
以上只是初治患者对核苷类药选择的参考意见,长期用药怎样计划安排、怎样预防耐药和耐药后怎样补救。
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