延长干扰素治疗乙肝能“痊愈”吗

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

　　‘圈圈’小姐：我03年查出“小三阳”，04年起肝功能开始异常并反复波动，HBV DNA阳性。于07年3月起用派罗欣治疗，到用派罗欣70周时表面抗原转阴，表面抗体阳性（数值12IU/ml），派罗欣70周到77周期间查甲状腺功能TSH偏高，其中一次FT4偏低，自身免疫抗体中LKM肝肾微粒体抗体2+。取得如此好的疗效真的很怕因最后未能巩固而复发，内心十分想继用派罗欣。请问骆教授我这种是否属于干扰素引发自身免疫性疾病，我可以继用派罗欣吗？

　　派罗欣疗效相对较好，现在用的患者不少。有些患者在治疗12个月时，已经达到干扰素的疗效三终点（见后），并且发现表面抗原（HBsAg）滴度也已经较低，因而还想延长疗程追求“痊愈”。‘圈圈’小姐经派罗欣70周治疗已经表面抗原转阴、表面抗体转阳，还想继续用派罗欣来巩固疗效，但甲状腺功能和自身抗体已有异常改变，问我继续治疗是否安全。以前有些网友也提出过类似的问题，我非常理解患者希望摆脱乙肝的渴望。

　　干扰素治疗后表面抗原转阴是“乙肝痊愈”吗？能够追求这样的好效果吗？怎样才能追求得到呢？

　　干扰素治疗能够获得什么疗效？

　　根据干扰素治疗可能获得的疗效，当前国内外接受的干扰素疗效终点是：①血清HBV DNA降至无活动性复制；②E抗原转阴；③转氨酶恢复正常。达到这三条表示治疗成功，可以在完成规定的治疗周期后结束疗程。能获得全部三条，而且持久稳定的约有半数患者。

　　干扰素治疗未能获得这三条疗效的，可以再次干扰素治疗，也可以改用核苷类药治疗。

　　如果能稳定的获得这三条，就是获得了健康，也没有了传染性。

　　疗效终点并没有涉及表面抗原这一指标，主要是由于当前干扰素的抗病毒活性还不够理想，能清除表面抗原的比例还很低，国际上公布的数据也就是5-11%左右，国内可能还要低些。

　　有些患者并不满足干扰素的疗效三终点，但在近期内可能追求的，暂时还只能获得这三条。表面抗原消失或者说表面抗原血清学转换还只能说是在有机会和有条件的情况下合理追求。

　　慢性乙型肝炎治疗的目标是什么？

　　慢性乙型肝炎并不是很普通的疾病，难以彻底治好，有的病情很重，可能发生严重后果。因而，抗病毒治疗的主要目标是：最大限度的抑制病毒复制，延缓和阻止病变进展，防止肝功能失代偿、肝硬化和肝癌。

　　在我每天门诊的患者中有相当部分是肝硬化，其中个别已经失代偿，每个星期几乎都有肝癌患者求医；住院的患者中相当多数是这些严重的慢性肝病。

　　其实，发生肝硬化和肝癌，极大多数是由于耽误了治疗，耽误的是抗病毒治疗。

　　现在的抗病毒药物当然很不理想、很不满意，但严重的问题是：当前大多数慢性乙型肝炎患者，还没有抗病毒治疗；在接受抗病毒治疗的患者中，还有相当部分并不是规范的治疗。

　　能刻意追求表面抗原转阴吗？

　　派罗欣的治疗效果比普通干扰素有所提高，但表面抗原转换的还是很少。举国际临床试验的数据：在12个月治疗后又经6个月随访的542例中刚够3%，在473名亚裔患者中只有2%。需要说明的是这一效果比实际偏低了，这是因为严格的统计方法，凡是中途停药的都作为无效；当年急于完成试验，参加的患者中约有三分之一转氨酶低于100单位、病毒水平高于9次方，这些病人的治疗效果当然较差。我们在用派罗欣达到三终点的患者中，大约表面抗原转阴的近10%，或者在全体用派罗欣治疗的患者中约5%，这依然是一个很小的数字。

　　派罗欣经国际范围的临床试验，美国食品和药物监管局（FDA）批准的疗程是12个月。延长疗程是否能提高疗效，延长疗程是否会相应增加不良反应，对于这些重要问题，尚无可靠的结论性数据。当然指南或产品说明书是死的，临床医生要根据病人的具体情况进行个体化治疗，这其中不仅包括了剂量的调整，还包括了疗程的调整，医生可以根据多指标监测（如E抗原/抗体或S抗原/抗体定量）的情况对于有机会的患者延长疗程，当然也可以对疗效非常不理想者停药或更改治疗方案。

　　派罗欣分子量大，从体内清除很慢。因在组织中有持续的治疗浓度，而获得了较高疗效，但也因此而增加了不良反应。

　　因此，要求清除“小三阳”的病友，需要对延长疗程的得和失认真的斟酌，并与您的医生充分沟通。

　　表面抗原转阴有多大意义？

　　干扰素治疗后表面抗原转阴，标志在疗效三终点的水平又有了进一步提高，对病情的缓解更加稳定，也可认为是相对的“临床痊愈”，能获得这一效果的很少数病友，是可喜的意外收获。

　　然而，慢性HBV感染彻底清除的可能性很小（指把肝细胞内的乙肝cccDNA也清除掉）。

　　表面抗原转阴，标志肝内病毒很少了；表面抗体转阳，标志肝内病毒更少了。这表明疗效提高到了极致，和E抗原血清转换的患者相比，表面抗原血清转换后的患者血液中的HBV DNA水平进一步降低，而cccDNA水平也会有明显降低。

　　可见表面抗原转阴那一刻，并不标志病毒完全被清除。在某些情况，譬如免疫虚损（如器官移植后使用免疫抑制剂）、或用化疗药物，表面抗体会慢慢降低而转阴，表面抗原会慢慢增加而转阳。近年的国外文献中，已经有过一些这样的报告。

　　所以，对于表面抗原转阴、甚至表面抗体转阳，只能认为是慢性HBV感染水平已经非常低下的一种状态，是比三终点更高的疗效水平，但并不是感染清除的终极结果。

　　如何合理地追求“表面抗原转阴”？

　　干扰素治疗结束时获得效应三终点的患者中，有少数还会复发；也有少数只获得一、二个终点的，也可能在停药后逐渐完善，国内外都把停药后1年内的效应算做干扰素的后续效应。强调干扰素的持续效应，就是停药后1年复查：去掉复发、增加后续效应的结果。

　　其实，有些患者在派罗欣治疗结束时表面抗原的滴度已经很低，很有可能在以后的复查中会逐渐转阴。

　　当然，完成派罗欣疗程获得疗效三终点后，如果表面抗原滴度已经很低，在医生严密观察下适当延长几个月是合适的。但也只能适可而止，刻意追求不合适，这是为什么呢？

　　干扰素对清除表面抗原的效应很有限，即使延长治疗半年，治疗中每个月检查，抗原滴度还可能在低范围内波动而并不转阴。此外，抗原检查只能半定量，低滴度时很难判定延长治疗后的效果变化。

　　干扰素的不良反应有个人差异：少数人对派罗欣很能耐受，几乎没有任何不适，延长治疗比较放心；但多数人经过1年治疗，有些消耗，有些心力交瘁；其实干扰素最要害的不良反应是自身免疫（自身免疫病、甲状腺病、糖尿等），在干扰素长期治疗后出现的这种情况，必需十分警惕。

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