当今肝移植的若干问题

——美国肝病研究学会(AASLD)2004年会侧记

   一、活体肝移植供者的评估、并发症和死亡率

     １． 活体肝移植供者的评估

     马萨诸塞州Ｌａｈｅｙ临床医学中心Ｐｏｍｆｒｅｔ对当前美国活体肝移植供者的评估、并发症和死亡率作了综述。他认为，目前世界范围内已经开展成人活体肝移植（ＡＬＤＬＴ）近５０００～６０００例，其中超过２０００例为活体右半肝移植。这项技术已被大多数人所接受，其安全性和有效性值得肯定。但供者发生感染、死亡以及充满变数的供者来源等仍存争议。各个研究机构所公布的供者并发症的发生率差异很大，反映了不同研究机构对“什么是移植术后并发症”的认识有所不相同。

     由于手术对供者有一定风险，甚至可能导致供者死亡，所以必须在术前对供肝进行精确的医学和解剖学评估。 Ｌａｈｅｙ医学中心已经建立了一个独立的供者支持小组，从医学、手术学和心理学角度对供者进行全面术前评估，同时让供者对手术有充分的认识和思想准备，并给供者机会重新考虑他们的决定，这样可以充分保护供者的利益。术前还必须进行一些无创的影像学检查，如ＣＴ血管造影（ＣＴＡ）、磁共振血管造影（ＭＲＡ），可评估供者肝脏体积、血管解剖和其他腹腔内的病理改变，这对于手术计划至关重要，同时也可最大程度地降低供者术后发生感染和死亡的概率。

     在去除脂肪变性的影响后，要准确评估肝左叶和右叶的体积。术后长时间的胆汁淤积和感染往往出现在那些仅存留３０％的肝脏、或术前存在超过肝脏体积１５％的肝脂肪变性患者。ＣＴＡ或ＭＲＡ检查可以很精确地辨认左肝叶中部供血血管的起源和走行情况，能在取肝时尽可能地保护这些血管，现今腹腔动脉造影已为可选择性检查项目。通过上述检查可以证实，１５％～３０％起源于右肝动脉的分支横跨ｃａｎｔｌｅ线为肝左叶（主要为四段）供血，在ＡＬＤＬＴ术后，有５％的胆漏是由于手术过程中这些血管被破坏而引起的。此外，也要通过三维ＣＴ影像资料对肝门静脉的解剖走行进行仔细评估。在术前除了要获得精确的肝脏体积外，要计划好适当的术中切割线路，这样就可以确保移植体与受者的情况相符。有了术前对供者动脉和静脉解剖走行的仔细评估，我们就能尽量避免供者和受者发生各种并发症。

     对于准备手术的供者，如果同时存在肝酶水平轻度升高、有影像学证据的脂肪浸润、体质指数（ＢＭＩ）＞２８和乙肝病毒血清学阳性，建议对其进行肝活检。移植中心在进行ＡＬＤＬＴ术前，也应该有能力让供者存储自体血。

     ２． 活体肝移植术中注意事项

     尽管术前对供者进行了广泛的评估，但是术中的一些解剖发现往往与术前不一致，而且在麻醉和手术过程中可能同时发生一些并发症，这都可能导致移植手术终止。供者肝切除术失败应是活体移植的主要并发症，但由于尚未完成移植，所以在任何移植的数据库中很少能查到。尽管如此，我们还是可以证实，失败的肝切除术病例占活体肝移植总病例数的１％～５％。

     对于大多数人的解剖情况而言，胆管发生解剖变异者占供者总数的４０％。可通过术前的磁共振胆管造影（ＭＲＣ）、ＣＴ及内镜逆行胰胆管造影（ＥＲＣＰ）、术中胆管造影等检查方法来评估胆管解剖情况，以尽量避免结扎到供者残留肝脏和移植肝的重要引流分支。

     术前影像学检查和术中超声相结合，对于确定肝中静脉的走行非常重要，这样就可以将肝中静脉和供者残留肝脏一起保留。在右半肝移植术中，确认肝中静脉的走行对于指导切除范围同样也非常重要，因为肝中静脉将会被包含在移植肝中。此外，术中超声还可以精确辨认一些来自肝五段和八段的横跨分支，而它们将会注入肝中静脉。了解这些分支的走行，有利于保护重要的血管结构，从而使失血量达到最小。但是由于外科医师手术习惯不同，肝实质的横断技术也不相同。

     ３． 活体肝移植术后注意事项

     在术后，应一直实施避免供者发生感染和死亡的措施，严密的术后治疗和护理以及适当的营养支持和周到的院外随访可最大程度降低供者的并发症发生率。

     根据Ｐｏｍｆｒｅｔ的经验，大多数供者术后５天内不耐受肠内营养的摄入，所以最好为他们提供全肠外营养支持。术后早期肝脏再生速度很快，如果能提供充足的热量和蛋白质，就既可避免骨骼肌损失，又可加快恢复速度。

     术后早期磷代谢的变化可导致碱性磷酸酶显著降低，而这又与潜在的神经系统及心、肺并发症有关。积极加大磷摄入可避免碱性磷酸酶降低，又能减少并发症的发生。

     常规实施预防深静脉血栓和肺部并发症的措施是任何自体移植术后病人的主要治疗方案，刺激恢复肺活量、早期下床行走和理疗均可很好避免这些并发症发生。

     ４． 供者的并发症发生率

     各中心所报告的肝右叶移植术后供者的并发症发生率有很大差异。尽管一般认为这种并发症发生率很低，但有人认为低估了并发症的真实发生情况。术后约３％～８％的供者会发生胆道并发症，其中胆漏和胆汁瘤占绝大部分，而因对左侧胆管和（或）胆总管的创伤所引起的胆道狭窄只见于１％的供者。其他报告的重要并发症包括门静脉血栓、肺栓塞、肠梗阻和切口疝。

     Ｂｅａｖｅｒｓ回顾了１９９５－２００１年间行肝右叶ＡＬＤＬＴ供者并发症的影响因素，报告发生并发症的人数为０～６７％，其中严重并发症占３１％。但各中心间存在广泛的并发症发生率的差别，这反映了对定义并发症存有异议，有的中心报告了所有的治疗不顺利事件，有的中心只报告主要的和威胁生命的并发症。

     Ｌａｈｅｙ医学中心实施了８０例肝右叶作为肝源的移植术，无１例死亡，有１例取消手术。他们常规定义供者并发症为任何意料之外和治疗困难的事件，同时常规将这些资料搜集起来并记录在一个内容广泛的资料库中。供者术后都会被监测１年，以了解有无手术、内科和精神方面的并发症。在记录的术后随访供者中，约４０％发生了至少１个并发症。幸运的是，这些并发症大部分很轻或者是自限性的。但是，仍有一些病人需要接受额外的有创治疗，包括手术治疗。在供者中，严重的碱性磷酸酶降低是一个很常见的并发症，并有可能导致其他并发症的发生。

     由于胆道狭窄可能导致供者发生继发性硬化性胆管炎，手术医师将会花数十年时间去评估这种危险性。观察供者术后肝脏再生是一个相对漫长的过程，这项研究的临床意义目前还不明确。Ｌａｈｅｙ医学中心的前瞻性研究表明，观测到健康供者的肝脏再生贯穿于术后第１年，只有１例供者完全达到以前的肝体积。但术后肝功能恢复的速度比肝脏完全再生要快得多。只有对这些供者进行长期随访才能回答这样一个问题，即肝脏体积的完全恢复对于避免将来肝脏发生相关疾病是否有必然的联系。

     ５． 供者的死亡率

     由于缺乏各移植中心的汇总报告，所以尚无全球活体肝移植手术的确切病例数，但据估计，应有５０００～６０００例。目前已知全球发生供者死亡病例共１４例（２例肝段切除，１２例肝叶切除），手术死亡率为０．３％～０．５％。另外，３例供者正准备接受肝移植手术，还有１例因发生术后并发症而处于持续植物人状态。

     由于无法确定移植病人的总数，因此严重并发症（死亡、持续植物人状态或需要接受再移植）的发生率不很确切，估计为０．４％～０．６％。死亡病例中，美国３例，欧洲５例，日本、埃及、印度和南美州的一些国家和地区各有少数。虽然活体肝移植供者发生死亡的可能性很小，但确实存在。

     二、供肝脂肪变性的一些问题

     目前，在国内肝移植领域里，供肝脂肪变性是一个棘手的问题，此时是否进行移植，或在何种情况下移植，仍令人困惑。

     美国南卡罗莱纳大学Ｃｈａｖｉｎ教授就该问题与同行进行了讨论。供肝脂肪变性的程度是决定肝移植中供者肝质量的关键因素，临床实践证实，若超过３０％的肝细胞体积被脂肪取代，供者肝发生原发性肝无功能（ＰＮＦ）的可能性就会增加，从而妨碍这些供肝在移植手术中的应用。

     在美国，大约１／４（近２５％）的供者肝由于脂肪变性在筛选中被丢弃。一项研究表明，超重或肥胖的美国成年人比例由１９６０年的４５％上升到目前的６５％（超过１．２亿），伴随着肥胖比例的增加，脂肪肝、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎的发生率也相应提高。因此，随着人们不断增长的腹围，供者肝脂肪变性的发生率也有所增长。

     当对供肝储存和再灌注时，高脂肪含量的肝更易受到损伤，这些损伤包括肝实质病变、对内毒素的敏感性增加、内皮损伤、ＡＴＰ储备减少以及缺血再灌注后窦状隙水肿和充血。脂肪肝引起早期肝功能不全有多种原因，但是脂肪肝移植失败的具体机制尚不清楚。目前，脂肪肝ＰＮＦ的发生已主要归因于由冷藏引发的窦状隙内皮细胞恶化所致的窦状隙微循环障碍。

    而再灌注损伤已被认为与枯否细胞在对内毒素反应中的活性有关。还有报道认为，在缺血再灌注时，肝细胞线粒体功能和细胞膜稳定性也被改变。若脂肪肝的损伤进一步恶化，将可能最终导致ＰＮＦ和（或）早期移植肝衰竭发生。

     多重因素导致肝移植后的早期移植肝衰竭的发生，并且取决于供者和受者的共同因素。即使在最严重的情况下，储存引起的标准损伤在３～４周内组织学上是可逆的。然而，如果移植肝因含脂肪而与受者完全不能相容的话，就会很快发生包括排异反应和移植肝衰竭等早期术后并发症。

     南卡罗莱纳大学医学院的研究人员同时采用临床和基础科学的方法研究了脂肪肝对缺血再灌注损伤敏感性的问题。结果显示，相对于其他抗体，通过缺血再灌注前给予内毒素的单克隆抗体可增加动物的存活率，并降低肝细胞凋亡和丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）水平。事先用脂肪酸合酶（ＦＡＳ）抑制剂清除脂肪肝的脂肪，也能降低缺血再灌注损伤的敏感性，在温灌注４８小时前予动物ＦＡＳ，可增加存活率和ＡＴＰ水平并降低ＡＬＴ、减少细胞凋亡、坏死及降低细胞因子ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ的水平，并且发现，对于脂肪肝移植大鼠模型，它们的存活率与ＦＡＳ抑制剂呈剂量和时间依赖性。

     临床上，需使用一个严格的程序来选择供者，这个程序被称为“３打击”（ｔｈｒｅｅ ｓｔｒｉｋｅ）。首先，努力在术中将肝脏的局部冷缺血时间（ＣＩＴ）控制在６小时以内；其次，为了减少供肝被胃肠道积聚的内毒素所伤害，在开放血流再灌注前从受者门静脉放血５００ ｍｌ；最后，一定要注意脂肪肝再灌注时增加氧合，可以使用肝动脉、门脉同时再灌注技术。在术后，所有患者使用ＩＬ－２受体拮抗剂，避免由神经钙蛋白阻断剂诱导所致的血管痉挛，而且还可使用前列腺素来缓解窦状隙水肿。

     肝移植患者ＰＮＦ的进展可导致需要进行再植或死亡，因此，努力扩大肝源就成为一个急需考虑的问题，对那些肥胖的病人或肥胖的供者，有必要发展一些新方法来使那些“不可用器官”变为可成功移植的脏器。