调脂治疗方案中不能忽视对胆固醇吸收的抑制策略

 4S研究1,2是他汀降脂研究史中具有里程碑意义的研究之一。该研究共入选了4444例冠心病患者,随机接受辛伐他汀20~40 mg/d或安慰剂治疗。随访时间5.4年,安慰剂组主要冠脉事件发生率为28%,而辛伐他汀治疗组为19%,较安慰剂组降低了34%(P<0.00001),差异显著。

    　　对4S研究中血脂成分的分析表明3,辛伐他汀降脂的获益主要是通过改变低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平而实现的,这也与目前指南中强调的在冠心病患者中针对LDL-C进行强化降脂的概念一致。

    　　由于研究中主要冠脉事件危险的降低与基线血脂水平并不相关4。4S研究中芬兰的研究者Miettinen TA等推测冠心病相关危险的降低有可能与基线胆固醇的肠道吸收组份和(或)内源性合成有关,因而他们针对4S研究芬兰亚组进行了一系列分析。

    

    1. 基线胆固醇吸收率高的患者不能从他汀单药治疗中获益

     芬兰亚组研究5包括868例冠心病患者,随机接受安慰剂(n=434)或辛伐他汀 20~40 mg/d(n=434)治疗,时间为5年3个月。两组患者的年龄、性别和基线血脂水平都相似。患者使用辛伐他汀治疗其总胆固醇(TC)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)水平的变化分别为-28%、-35%、8%和-15%,主要冠脉事件减少21%,与整个4S研究群体结果一致。

    　　由于胆甾烷醇等非胆固醇甾类能够直接反映胆固醇合成与吸收的变化,可以通过对这些甾类的定量来分析亚组患者胆固醇吸收或合成的差异。因此,Miettinen TA等选择了胆甾烷醇/胆固醇比值作为分析指标。采用四分位法将患者的体重指数、TC、LDL-C、HDL-C、TG水平和胆甾烷醇/胆固醇比进行分级,计算每个四分位区间随访5年3个月的主要冠脉事件发生率。

    　　结果表明(表1),根据体重指数划分的由低到高的4个四分位区间中,辛伐他汀治疗组仅胆甾烷醇/胆固醇比值显示了再发事件的比例随着基线甾醇四分位值的升高而增加,从21%增加至35%。相对危险也从0.623逐渐增加至1.166。与胆固醇吸收有关的胆甾烷醇比值在最高四分位值的主要冠脉事件危险增加了16%(-20.9%~72.0%),而最低四分位区间则显著降低37.7%(-60.5%~-1.8%)。安慰剂组无变化。

    　　多元logistic回归分析表明,再发冠脉事件的危险从胆甾烷醇/胆固醇比值的最低到最高四分位区间增加了2.2倍(P<0.01)。四分位值越高主要冠脉事件的危险越大。而TC、LDL-C或HDL-C的结果却并未显示这点。因此,对冠心病患者基线胆甾烷醇进行分层可以提供预测他汀疗效的信息。

    　　为什么高胆甾烷醇/胆固醇比值的冠心病患者其再发冠脉事件未能减少呢?胆甾烷醇本身并不会产生粥样硬化,并且安慰剂组的主要冠脉事件的发生与胆甾烷醇水平也不相关。而胆甾烷醇比值与胆固醇吸收正相关,与胆固醇合成负相关。因此,基线胆甾烷醇比值高的患者对他汀治疗无反应可能是因为基线胆固醇吸收率高、合成率低。提示类似患者不能从他汀单药治疗中获益。

    

    　　表1 辛伐他汀治疗患者基线TC、LDL-C、HDL-C、TG水平及体重指数和胆甾烷醇比值四分位区间的主要冠脉事件相对危险

    

    2. 胆固醇吸收削弱他汀的长期降脂作用

    　　之后,Miettinen TA等又对4S芬兰亚组患者的其他非胆固醇甾类包括血清前体胆固醇、植物固醇和胆甾烷醇在辛伐他汀或安慰剂治疗前后的水平进行了分析6,以便确定血清胆固醇水平及合成水平的变化是否与胆固醇吸收相关。分析的血清样本包括基线、6周、1年和5年。统计学方法仍采用四分位法。

    　　结果表明,随着基线胆甾烷醇水平四分位值的升高,也即胆固醇吸收水平的升高,代表胆固醇合成水平的前体胆固醇/胆固醇比值下降,植物固醇/胆固醇比值升高。辛伐他汀导致的前体胆固醇/胆固醇比值的降低,在最低四分位区间较最高四分位区间约高两倍。在5年的治疗期间,辛伐他汀治疗导致的血清胆固醇在低基线胆甾烷醇四分位值较高四分位值降低更显著(P=0.003)。

    　　安慰剂组血清胆固醇在5年期间没有显著变化,并与基线胆甾烷醇比值无关。辛伐他汀治疗组患者的血清胆固醇水平在第1较第4四分位区间降低更多[(29.4±0.9)% 对 (25.6±0.9)%,P<0.001](图1)。

    　　因此,胆固醇吸收率高的患者对他汀的反应不如吸收率低的患者。他汀对胆固醇合成的抑制在基线合成率高者较基线合成率低者更为显著,并且血浆胆固醇水平的降低幅度低于他汀对胆固醇合成的抑制。

    　　图1 辛伐他汀治疗5年和安慰剂组患者血清胆固醇水平在基线胆甾烷醇最低和最高四分位值的变化

    

    3. 他汀反应不良患者源于高胆固醇吸收率

    　　在4S研究中,辛伐他汀剂量需要加倍的患者基线胆固醇水平较不需增加剂量的患者高。Miettinen TA等观察发现,这是由于前者的基线胆固醇吸收率较高,而胆固醇合成率较低,导致抑制胆固醇合成的他汀疗效不理想,而需增加剂量。然而,增加剂量也仅能够通过抑制胆固醇的合成来降脂。

    　　Miettinen TA等又进一步将接受辛伐他汀治疗的4S研究芬兰亚组患者分为两组7,即采用20 mg治疗1年反应良好的患者(GR,n=319)和他汀剂量在6周增至40 mg反应不良的患者(PR,n=115)。比较这两组患者血清胆固醇及其前体甾类和非胆固醇甾类如胆甾烷醇和植物固醇等的水平及其与他汀剂量的关系。

    　　结果表明,在基线时,PR组与吸收有关的甾类含量较GR组高,而与合成有关的前体胆固醇比例则较低,提示PR组患者基础水平的胆固醇合成率低、吸收率高,因此与GR组相比对辛伐他汀的反应不够好。GR组的前体甾类比例与基线胆固醇水平负相关(P=0.003)。

    　　另外,PR组剂量增加至40 mg/d,对胆固醇和前体甾类的降低作用仅增加了6%。再次表明此类患者他汀单药治疗效果有限。

    

    4. 联合治疗对于降低胆固醇水平更有效

    　　基线胆固醇代谢是由胆固醇的合成和吸收以及降脂药物的降脂作用来调节的。胆固醇吸收水平高、合成水平低的患者可能需要使用与他汀联合影响胆固醇吸收的降脂药进行治疗,以便获得更好的降脂作用。

    　　研究已表明,他汀联合植物甾醇酯8、胆汁酸吸收抑制剂9等影响胆固醇吸收的药物能够增强其降脂疗效。但是后二者由于不良反应等现在已很少使用,而新出现的特异性抑制胆固醇吸收的依折麦布与他汀联合降脂将是非常有前途的治疗策略。