吸烟对肝脏的损伤
北京市昌平区医院 秦雅婧 首都医科大学附属北京朝阳医院 郝建宇
吸烟与肝组织氧化应激
吸烟可损伤人体抗氧化防御机制。烟雾中含有4700多种有害化合物,在吸烟过程中会产生大量的自由基和活性氧(ROS)。有证据显示,烟雾中的自由基是吸烟产生不良影响的关键所在。当细胞内自由基生成过多,超出抗氧化系统自由基清除能力时,可导致肝内组织氧化-抗氧化系统失衡,氧化应激发生。从而引起自由基攻击多不饱和脂肪酸,细胞膜发生脂质过氧化,引起组织损伤。
超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)与谷胱甘肽过氧化酶(GPx)等抗氧化酶在清除自由基及保持细胞稳态中起重要作用。2006年库马拉(Kumar)等研究了吸烟对大鼠肝组织抗氧化防御状态及组织病理学的作用,结果表明吸烟组大鼠肝内谷胱甘肽(GSH)、SOD、CAT及GPx水平较对照组均明显减低,同时肝组织出现中到重度的炎性改变(肝门静脉周围巨噬细胞浸润)。巴斯卡兰(Baskaran)等研究了吸烟对脂质过氧化和SOD、CAT、GPx 酶活性的影响,结果观察到在肝脏、肾脏、肺组织内脂质过氧化的增加,同时在这些组织中抗氧化酶活性升高。尼尔森(Nielsen)等发现与非吸烟者相比,吸烟者血清中丙二醛(MDA,脂质过氧化终产物)水平轻度升高。2001年卡津(Kazim)等通过实验得出慢性尼古丁干预使肝内GSH水平明显减低,而MDA的含量明显增加,他指出肝内脂质过氧化的增加表明慢性尼古丁引起肝细胞膜氧化组织损伤。1995年瓦塔纳贝(Watanabe)等的研究也得出上述相似的结果,这表明吸烟所致的肝脏损害与增加的脂质过氧化相关。
吸烟与肝星状细胞
近年来,大量资料表明,肝星状细胞(HSC)由静止状态较为活化状态是肝纤维化发生的细胞学基础,是各种病因肝纤维化发生的病理中心环节。
吸烟引发氧化应激,既往许多研究揭示了氧化应激尤其是脂质过氧化产物在肝星状细胞早期活化中的作用。氧自由基引发氧化应激造成肝脏损害,损伤的肝细胞、枯否细胞、内皮细胞释放细胞因子,如转化生长因子-β1(TGF-β1)等均能直接和间接地促进HSC的激活。
脂质过氧化的产物,例如MDA能够通过HSC刺激Ⅰ型胶原的表达和胶原的合成,这表明氧化应激和肝纤维化之间存在可能的联系。2006年吉马良斯(Guimaraes)等通过研究进一步揭示了氧化应激水平与肝星状细胞活化状态之间的关系。
吸烟与肝脏组织学
有报道表明吸烟能够引起肝脏组织学结构及功能的改变,例如可以引起肝组织坏死、细胞增殖、纤维化及结节样增生。还有研究表明吸烟会增加实验动物肝纤维化的程度,还能增加丙肝患者的肝损害。2005年佩克梅兹(Pekmez)等通过对被动吸烟大鼠的研究,观察到吸烟组大鼠肝脏组织细胞中出现了水肿和空泡变性,肝窦间隙增宽和出血以及组织中炎症细胞的浸润。研究结果还显示,吸烟组大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及胆汁酸水平与对照组相比均有所升高。
2002年切凯(Czekaj)等研究表明,吸烟会引起中央静脉及肝板周围肝细胞的核固缩。弗雷泽(Fraser)等报道,尼古丁可以使肝窦间隙缩小。博里尼(Borini)等指出,吸烟同时饮酒的人群体内转氨酶水平较单纯饮酒者高。阿斯特丽德(Astrid)等通过病例对照研究发现,吸烟与肝内结节局灶性增生相关。另外,慢性被动吸烟使机体处于持续的炎症状态,脂质代谢紊乱、肝内脂肪沉积、从而导致非酒精性脂肪性肝脏疾病的发生。
吸烟与内皮功能紊乱
内皮功能紊乱的特点是血管内皮对内皮依赖的血管舒张因子反应性减低,被认为是肝脏慢性病程中血管紧张性增加的主要机制之一。在大鼠及人类硬化肝脏中均观察到一氧化氮合酶调节蛋白小凹蛋白(caveolin-1)表达的增加。小凹蛋白增加导致与一氧化氮合酶结合增多,从而降低酶的活性,使NO生成减少。而降低的NO活性与内皮功能紊乱相关。
还有研究表明,吸烟介导的氧化应激与内皮功能紊乱有关。活性氧的增加会导致四氢叶酸(BH4)的氧化增加,由于BH4的缺乏,一氧化氮合酶将不能催化左旋精氨酸生成NO,而将从还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)获得的电子转移给O2,导致NO活性降低。这一状况被称为一氧化氮合酶解耦联,它在吸烟相关的内皮功能紊乱中起调节作用。
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