治疗性乙肝疫苗征服顽疾未来担纲

    10月23日，国家科技部对外公布了我国拥有自主知识产权的两只治疗性乙肝疫苗的研发进展情况。其中一只是重庆第三军医大学研制的“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”，目前正开展Ⅱ期临床研究；与此同时，复旦大学与北京生物制品研究所开发的治疗性乙肝疫苗“乙克”正准备启动Ⅲ期临床试验。

    所谓治疗性疫苗，其不同于预防性疫苗，可克服机体的免疫耐受，提高机体的特异性免疫反应，对一些目前尚无有效治疗药物的传染性疾病及肿瘤等起到治疗作用。

    “预防性疫苗就好比是楼门口的保安，可防止坏人进入；治疗性疫苗则是楼里的警察，能将已进入大楼的坏人制服。”科技部中国生物技术发展中心主任王宏广打比方道：“第三军医大学采取的办法是‘当场击毙’，复旦大学采取的办法是‘实施拘押’，均是让病毒无法继续为害。”

    据世界卫生组织的统计，世界上约1/3的人口曾经感染过乙肝病毒（HBV），其中约有3.5亿人成为HBV 携带者,乙肝每年造成全球50多万人死亡。而我国目前有HBV携带者1.3亿人、慢性乙肝患者3900万人，每年的治疗支出高达300亿～500亿元。尽管近年来，全球大力推广乙肝疫苗接种，但是，预防性疫苗没有治疗作用，对已感染者无效，且在新生儿人群中的接种有效率仅能达到85%～95%。

    王宏广说，这些研究成果一旦成功上市，将有效控制病毒性肝炎的流行，大幅提高乙肝的治愈率，对人类控制乙肝这一威胁最大的疾病产生积极意义。

    最有希望的疫苗

    1989年，第三军医大学吴玉章教授率领研究小组开展了针对乙肝的特异性免疫治疗研究，完成了乙肝病毒抗原的高分辨率免疫识别研究，在基于表位设计疫苗的系列理论和技术问题上取得了突破，建立了反向疫苗设计启动细胞免疫的治疗性疫苗的方法，创造性地提出了采用模拟抗原作为免疫原以克服免疫耐受的治疗性疫苗的技术路线。

    在此一年前，另一支研究团队已投身到治疗性乙肝疫苗领域的研究。1988年，复旦大学的闻玉梅院士领导的研究小组开始研究一种由乙肝表面抗原（HBsAg）和高效价抗乙肝免疫球蛋白（HBIG）组成的免疫原性复合物（IC）。其作为疫苗，可激活人体的免疫应答，从而降低甚至清除病毒。这个疫苗的动物模型试验很快完成，并在随后通过了疫苗的安全性临床试验，证明该疫苗不会对人体产生损害。

    从2003年底开始，这只疫苗的Ⅱ期临床试验分两个阶段展开。A、B两组临床试验先后在不同病例数范围内开展，“试验效果看来不错”。

    与此同时，2003年6月，吴玉章按照全新思路研发的“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗”也获准进入Ⅰ期临床试验，通过对52名志愿者为期9个月的观察，初步证明该疫苗是安全的，可有效地在正常人体诱导针对乙肝病毒的特异性细胞免疫应答。而此前动物试验结果表明，该疫苗能够清除动物体内病毒，这也意味着有可能使人体肝炎病毒由阳性转为阴性。

    两年后，该疫苗获准进入Ⅱ期临床试验，目前已有46例慢性乙肝患者在采用随机双盲法进行的试验中完成用药疗程，正进行密切随访观察，以进一步验证该品对乙肝受试者治疗的有效性。

    按国家有关规定和技术要求进行，Ⅱ期临床试验后，疫苗尚需进行Ⅲ期临床试验，在更多患病人群中进一步考察其有效性和安全性，最终经国家批准后进行工业化生产，才能成为可以使用的疫苗。目前，商品名为“乙克”的上述复合型疫苗已准备启动Ⅲ期临床试验。

    显然，这两个治疗性乙肝疫苗是迄今为止中国“走得最远的成果”，也被认为是最有希望研制成功的疫苗。但记者在采访中注意到，大部分研究者对治疗性乙肝疫苗的前景预测表示审慎的乐观，因为“目前治疗性乙肝疫苗还只处于临床试验，效果和副作用以及适应症要等到临床试验结束才可以明确知道”。

    另据消息，广州的一项“治疗性双质粒乙肝病毒DNA疫苗”也已完成了药物作用机理、药效学、安全性、生产工艺等临床前的各项研究工作，日前获得国家食品药品监督管理局批准，进入临床试验阶段。

    热点也是难点

    事实上，科学家保持审慎乐观态度的另一方面原因在于利用疫苗治疗疾病是全球药品研发全新的领域，迄今很少有成熟的成果上市，能够参考的经验更是少之又少。正如闻玉梅所言：“治疗乙肝疫苗有发展前途，但必须科学地研究和总结。”

    不过，由于乙肝对人类健康的危害严重，因此各国都希望能够在此领域有所建树。有预测说，到2010年，相继问世的新型疫苗将占乙肝疫苗市场的20%，尤其是治疗性乙肝疫苗与现有抗HBV药物联合应用将是肝炎新疗法之一。届时，治疗性乙肝疫苗的国内市场有望达到30 亿元人民币。

    据了解，与中国治疗性乙肝疫苗研发方向大致一致，目前全球研发界在治疗性疫苗研究方面所遵循的主要策略包括：利用前S抗原和S抗原的疫苗激活T细胞清除感染HBV的肝细胞；DNA疫苗；现用的预防性HBV疫苗，或者将其与抗HBV免疫球蛋白( HBIG)联合运用等。而且，自2001 年法国科学家利用乙肝疫苗对慢性乙肝患者开展治疗以来，已有多项临床研究表明疫苗在乙肝治疗方面的有效性。

    但到目前，全球现有的治疗性疫苗临床研究多集中于利用前S抗原和S抗原来激活T细胞应答，存在一定的局限性。而DNA 疫苗被认为是最有希望取得突破的方向。

    不过，也有科学家担心，尽管DNA疫苗能诱导强烈的细胞和体液免疫应答，可打破特异性CTL耐受，但由于研究时间较短，已完成的临床研究不多，其作用机制亦不十分明朗，因此其安全性和标准化问题尚待深入研究。另一方面，虽然多表位基因疫苗或多表位短肽疫苗为多价疫苗研究提供了新的途径，并以独特优点成为疫苗研究新的热点，有可能成为乙肝治疗性疫苗研究的新突破点，但表位选择、疫苗设计等诸多领域尚处于探索阶段，并没有成熟的理论支撑，而且必须克服表位疫苗固有的免疫原性弱的缺陷。

    这也就意味着，虽然乙肝治疗性疫苗研究取得了不少成功经验，但离研制真正能推广使用的治疗性疫苗尚有距离。据此，闻玉梅提醒说，治疗性乙肝疫苗是把“双刃剑”，治疗过程中可能出现肝功能异常，须建立预测方法选好患者；联合抗病毒治疗要有计划进行，不宜有随意性，否则难以总结；任何新的治疗方法需要时间考验，还要实验与临床研究结合，以确定其适应证和禁忌证，最终才能获得有意义、科学的结果。