乙肝病毒感染的育龄妇女抗病毒药物应用策略

　　乙肝病毒（HBV）感染的育龄妇女抗病毒问题一直困扰着临床医生。现根据近年来抗病毒药物在妊娠妇女中应用安全性的研究及临床经验，提出了乙肝病毒感染的育龄妇女不同时期抗病毒药物治疗的策略，供临床参考。

　　一、乙肝病毒感染的育龄妇女抗病毒治疗中的问题

　　乙肝病毒感染的育龄妇女，尤其是在免疫清除期、肝功能异常的慢性乙型肝炎患者，妊娠后病死率、妊娠高血压综合征、产后出血、切口感染、宫内感染、乙肝病毒垂直感染、围产儿比正常妇女明显升高。因此，及时地按照《慢性乙型肝炎防治指南》（简称《指南》）实施规范的抗病毒治疗十分必要。但是，干扰素的抗病毒疗效有限，核苷（酸）类似物需要长期治疗，仅有20%的HBeAg阳性患者经短期治疗实现HBeAg血清学转换，12%达到持续病毒抑制而停药。这就意味着大部分接受治疗的育龄妇女有可能需要在治疗期间发生妊娠。

　　乙肝病毒的母婴传播概率与母亲体内乙肝病毒复制状况有密切关系。HBeAg和HBV-DNA双阳性的妊娠妇女引产胎儿54.5%发生宫内感染；而HBeAg和HBV-DNA阴性、抗-HBe阳性的妊娠妇女胎儿宫内感染概率仅为4.2%和10%。当妊娠妇女HBV-DNA<1×10E6拷贝/ml时，将减少30%乙肝病毒母婴传播的危险。如果能够有效地抑制乙肝病毒复制，母婴传播阻断的成功率将会大大提高。因此，乙肝病毒感染的育龄妇女抗病毒药物的选择、妊娠期间是否应该中断治疗、药物对母亲和胎儿的安全性等问题一直受到临床医生的关注。

　　二、几种抗乙肝病毒药物在妊娠和哺乳期间的安全性

　　美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类。A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实。D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。

　　在最近召开的美国慢性乙型肝炎治疗研讨会纪要中，将拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺夫韦归入B类，提示在动物实验中未证实致畸作用，但在人类还缺乏足够的评估或正在进行的一些研究包含的妊娠病例太少不能提供可靠的临床证据。如果考虑到这些药物的应用对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，可以应用这些药物。关于拉米夫定在妊娠期间应用的安全性，目前已有较多的研究。尽管早期研究曾发现拉米夫定可透过妊娠妇女的胎盘，也能经乳汁分泌，新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的一半。但以后的大量动物实验证实，在子宫内长期暴露于不同剂量拉米夫定，即使在较高的剂量下，对幼鼠均无致畸作用，且神经毒性明显低于齐多夫定；只有在高剂量（500mg/kg）的情况下，可能对幼鼠出生后的行为有一定影响；拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的HBV-DNA水平。这可能因为拉米夫定属于左旋核苷类似物，对人体的核酸无作用。在HIV感染的妊娠妇女中应用的大量数据中，均未发现肯定与拉米夫定相关的严重不良反应和对生殖过程、胚胎毒性及新生儿发育的影响。全球已有多个研究证实妊娠晚期应用拉米夫定阻断乙肝病毒母婴传播是安全、有效的。另外检索到3篇报道：在使用拉米夫定治疗期间发生妊娠，不能或自愿不停止拉米夫定治疗，继续妊娠，不仅治疗了母亲、阻断了乙肝病毒母婴传播，而且未发现对婴儿有明显的影响。替比夫定为刚上市的新药，目前还没有检索到有关该药动物试验及人类服用该药生育的报道。替诺夫韦对骨密度存在可能的影响，因此也不建议妊娠期使用。

　　恩替卡韦和阿德福韦被归入C类，提示在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，妊娠期间慎用。而干扰素和聚乙二醇化干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。

　　三、育龄妇女抗病毒药物应用策略

　　根据以上研究结果，结合慢性乙型肝炎治疗的难治性和长期性及各种抗病毒药物的特性，把慢性乙型肝炎育龄妇女分为以下几种情况，采用不同的治疗策略。

　　1、乙肝病毒携带的育龄妇女孕前抗病毒策略：18岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前一定要考虑到她以后的生育问题，严格掌握《指南》提出的慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证。HBV-DNA阳性，而肝功能正常者不治疗；轻度异常（ALT<2×ULN）者尽量保肝治疗，避免妊娠期突然停药或使胎儿暴露于抗病毒药物对母婴造成危害。

　　2、乙肝病毒携带的育龄妇女孕中抗病毒策略：对于HBV-DNA≥10E7拷贝/ml的女性，出于阻断乙肝病毒母婴传播的目的，在感染者及其家属知情同意的情况下，可于妊娠28周以后加用拉米夫定100mg每日1次或替比夫定600mg每日1次，可于分娩后1个月内停用或继续治疗。但要告知感染者及家属停药后反弹和携带者继续治疗疗效差及病毒耐药的可能性，服药期间禁止哺乳。

　　3、慢性乙型肝炎育龄妇女孕前抗病毒策略：（1）符合《指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证的育龄妇女，在需要抗病毒治疗时，如果近期不计划妊娠，建议选择干扰素或阿德福韦酯治疗，不建议使用的药物为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦。干扰素疗程较短，停药后病毒学反跳不明显，一旦发生HBeAg血清学转换，治疗成功，可以停药妊娠。阿德福韦酯属于妊娠期间药物安全程度的C类，有潜在的肾损害，不适合妊娠期使用。但有1/4的患者可能发生HBeAg血清学转换，达到治疗成功，停药妊娠的目的。另外，干扰素和阿德福韦酯与拉米夫定、替比夫定均无交叉耐药性，一旦未达到治疗成功的目的，需要妊娠时，可以考虑换用拉米夫定或替比夫定后妊娠的问题。拉米夫定和替比夫定属于妊娠期间药物安全程度B类的药物，暂时不用是为了留作妊娠期作为可能使用的药物。如果过早使用，有可能发生耐药，造成妊娠期间无药可选的局面。恩替卡韦属于妊娠期间药物安全程度的C类，妊娠期使用有一定风险，尽管其抑制病毒复制的作用较强，但HBeAg血清转换率低，大多数患者需要长期治疗。该药与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性，在准备妊娠时换成拉米夫定或替比夫定的可能性很小，且有一定风险，也不要在孕前使用。（2）符合《指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证的育龄妇女，在需要抗病毒治疗时，如果近期准备妊娠，可在与患者及其家属充分讨论后考虑使用拉米夫定或替比夫定治疗。目前HIV感染的妇女怀孕期间推荐使用拉米夫定和齐多夫定，临床应用的经验较多。因此，女性乙性肝炎患者治疗期间如果怀孕或准备怀孕，推荐选用或换用拉米夫定。在治疗3～6个月，达到抗病毒疗效（HBV-DNA降低，ALT复常）后，可以考虑妊娠。

　　4、慢性乙型肝炎育龄妇女孕中抗病毒策略：慢性乙型肝炎育龄妇女在妊娠后发生肝功能异常（ALT≥2×ULN），HBV-DNA≥10E5拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥10E4拷贝/ml），需要治疗时，建议在与患者及其家属充分讨论后考虑使用拉米夫定或替比夫定，但要严密监测患者ALT变化。少数患者在治疗早期，在病毒受到抑制的同时，可能出现强烈的免疫反应，再加上妊娠期间肝脏负担过重，导致肝病急剧恶化，威胁母婴的生命。

　　本文提出的育龄妇女抗病毒策略，仅供大家参考，并希望进一步探索、完美，使占慢性乙肝病毒感染1/3的女性得到正确的治疗，并最大限度地减少乙肝病毒的母婴传播。