解读乙肝病毒耐药

　　新闻背景：近日媒体报道，中国目前有超过１０万乙肝患者发生耐药。中国工程院院士庄辉教授认为，乙肝病毒耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。在乙肝治疗中，耐药情况一旦发生，原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会大大降低。同时，耐药会导致病情反复、疾病进展等不良后果，而药物之间的交叉耐药也会给后续治疗的选择带来极大的困难。
　　病毒变异耐药是必然
　　使用核苷类似物治疗乙肝已经成为目前临床治疗乙肝的主流，欧洲、美国、亚太地区以及我国都将其列为乙肝防治的必备药物。这些药物的共同特点是口服方便，可以迅速抑制乙肝病毒，防止或延缓慢性乙肝进展为肝硬化、肝癌。但是这些药物又有“通病”，就是疗程漫长，不能轻易停药，停药后易复发，还可能发生病毒变异导致耐药产生。
　　其实，治疗乙肝过程中出现病毒变异耐药属于必然。病毒基因变异在自然界中广泛存在，也可由药物诱导产生。抗病毒治疗过程中出现病毒变异耐药问题是严重的，但是并非灾难，无法补救，积极应对，可以将耐药问题的风险降至最低。
　　怎样发现乙肝病毒耐药
　　患者在治疗期间原本疗效不错，血清乙肝病毒ｄｎａ一度被抑制，病毒载量明显下降，但在继续治疗过程中病毒载量又慢慢升上来，与下降的最低值相比，升高了１０倍以上，并经再次复查证实，这就意味着病毒耐药的发生，医学上称之为病毒学突破。
　　如果原本治疗效果不错，突然病毒载量上升超过２万国际单位／升或是高于治疗前水平，这就称为病毒反跳。如果病毒载量慢慢复升的同时，血清转氨酶水平也升至正常水平以上，这反映了由于病毒复制水平的增加，导致肝脏炎症活动，医学上称之为生化学突破。
　　治疗期间，需要定期观察耐药是否发生，一般检查的间隔时间是半年，主要化验检查血清乙肝病毒ｄｎａ水平、耐药基因序列以及肝功能。目前，北京等地区传染病专科医院可以利用ｐｃｒ扩增乙肝病毒ｄｎａ多聚酶基因序列分析等方法，检测乙肝病毒耐药基因。
　　怎样预防耐药发生
　　为了预防耐药的发生，可以采取以下措施。
　　一、使用强效的抗病毒药物，快速持续抑制病毒载量至不可测水平。病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关，减少耐药发生率首先是减少血液中病毒的数量，或者尽可能降低病毒载量。病毒复制越低，发生变异的可能性越小，耐药率的发生也就越低。
　　二、选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物，也就是需要多个位点同时突变才能产生耐药的药物。“耐药基因屏障”好比一堵墙，１个位点发生变异的几率大概为５万分之一，而３个位点同时发生变异的几率则在一千万分之一左右。初始治疗应选择抗病毒活性强、低耐药的药物，这已经是当今国际医学界对慢性乙肝治疗的共识。
　　三、提高用药的依从性，在进行治疗之前，患者应了解整个治疗的时间以及治疗过程中的注意事项，同时建立治疗档案，定期随访。患者应杜绝滥用药物，不随意停用，严格遵照医嘱服药。
　　四、加强整个抗病毒治疗期间的监测，每３个月到半年需要检测１次病毒复制指标和病毒耐药基因序列。如果耐药出现，需要根据患者病情、经济状况以及耐药提示进行药物调整。
　　五、抗病毒治疗３个月内疗效不明显，需要及时调整方案，更换其他药物治疗。
　　六、避免单药序贯治疗。不要用一段时间拉米夫定，又换成阿德福韦，过一段时间又换成恩替卡韦，这是非常错误的。
　　七、不盲目联合用药。干扰素联合核苷类抗病毒药物不能增加疗效。几种核苷类药物联合使用有可能导致多药交叉耐药情况发生，也不值得提倡。
　　八、严格掌握抗病毒适应症，对于肝功正常，也没有肝组织学炎症证据的患者不要轻易使用抗病毒药物治疗。
　　九、抗病毒治疗整个过程需要按照乙肝防治指南的要求，善始善终，不要随意更改或终止治疗。
　　一旦发生耐药怎么办
　　耐药发生后，医生会根据耐药病毒基因测序的结果，为患者选择没有耐药的那些药物进行补救治疗。例如，拉米夫定耐药：一、加用或改用阿德福韦。二、改用恩替卡韦（一天两片）。三、改用ｔｒｕｖａｄａ（恩曲他滨和替诺福韦的复合制剂）。四、加用替诺夫韦。
　　针对阿德福韦酯的耐药：一、加用替比夫定或改用替比夫定；加用或改用拉米夫定。二、加用恩替卡韦。三、改用恩替卡韦。四、改用ｔｒｕｖａｄａ。
　　恩替卡韦耐药可以选择：一、加用阿德福韦。二、改用阿德福韦。三、加用替诺夫韦。四、改用替诺夫韦。
　　如果出现上述核苷类抗病毒药物的耐药，也可以改用干扰素特别是聚乙二醇化干扰素治疗。