慢性乙型肝炎防治新指南

　　纵观新版指南，是一部既与国际接轨又有中国特色并符合新医改精神的好指南，更具有科学性、先进性、实用性、针对性和公正性。认真学好用好新版指南，着力优化乙肝科学防治，可以使更多患者直接受益，也能让未病者得到有效预防，惠及全社会。这既是2000万乙肝患者的福音和9300万携带者的期盼，又是亿万人民的意愿和摘除乙肝大国帽子的需要。

　　预防部分的要点和亮点

　　新指南继续强调接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，并扩大到15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1～2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。接种过乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs<10 mIU/mL，可给予加强免疫。我国要求在新生儿出生后24 小时内接种疫苗的经验，得到了世界卫生组织的认可和推广。

　　阻断母婴传播是人们关注的热点，新指南唯一推荐对HBsAg阳性母亲的新生儿实施乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）联合乙肝疫苗联合免疫，即“应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。”这种联合免疫，与单用乙肝疫苗相比较，可明显提高阻断母婴传播效果。这是当今被国内外一致公认和多国指南一致推荐的最有效方法，特别希望产科医务人员重视这一联合免疫的贯彻落实。其他的阻断措施，如孕妇妊娠后期注射乙肝免疫球蛋白多认为无效，新指南以及国外相关指南均未予推荐，故不宜再提倡；关于HBsAg阳性母亲妊娠后期应用拉米夫定或替比夫定的预防效果，因尚不成熟，故未予推荐。

　　人们特别关注的HBsAg阳性母亲的孩子能否喂母乳？新指南回答得十分明确：在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。遗憾的是，我们不少医务人员还不认识到这一点，继续在误导一些母亲不给孩子享受珍贵的母乳喂养，多可惜呀！要科学预防，而不是盲目的过度预防。

　　过度预防还表现在对乙肝传染的误解和不必要恐惧，以致社会上对乙肝的岐视。对此，新指南明确指出，HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播；又指明，HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者， 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。

　　科学预防乙肝除重点实施乙肝疫苗注射外，还应大力推广安全注射 (包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准防护（Standard Precaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。　　　　

　　治疗部分的要点和亮点

　　一是进一步肯定和确认了抗病毒治疗在慢性乙型肝炎治疗中的核心地位，总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒治疗的一般适应证仍然定为：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。中华医学会肝病学分会主任委员贾继东教授解释说，在（2）中之所以强调ALT≥2×ULN，是为了既要保证患者接受规范的抗病毒治疗，也要避免过度治疗。

　　新指南同时指出，对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、如有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗，包括：（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者；（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2；（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者。而对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其不宜使用核苷（酸）类似物治疗。这些新的治疗理念提示我们，对年龄>40岁的慢性HBV感染人群应予特别关注，并适当放宽抗病毒治疗指征。作者最近在门诊和查房会诊中，发现有多例按上述新理念需要考虑抗病毒的中年患者被经治医师忽视甚至认为不必要抗病毒治疗，说明学好用好新指南的迫切性。

　　二是客观评价了现有抗病毒药物疗效和不良反应，全球公认并推荐的乙肝抗病毒药物已增至两类（干扰素类和核苷类似物）七种（普通干扰素a（2a，2b和1b）、聚乙二醇化干扰素a（2a和2b））（拉米夫定（lamivudine， LAM）、阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil， ADV)、恩替卡韦 (entecavir, ETV)、替比夫定（telbivudine，LdT）和替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF））。我国除TDF尚未上市外，均被列入一线治疗药物，并详细介绍这些药物各自的特点，因而只要慎重选择，合理应用，多能达到治疗目标。这与国外多个指南有显著不同，体现了从我国国情出发，让经济承受能力不同的患者都能用得上、花得起，从而惠及更多患者。新指南详细介绍了干扰素的不良反应及其处理，并明确指出干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病；相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 <1.0×109/L和（或）血小板计数 <50×109/L，总胆红素>51 µmol/L（特别是以间接胆红素为主者）。新指南指出，核苷（酸）类似物.总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。

    三是对抗病毒治疗特别是核苷（酸）类似物治疗中的热点、难点问题均有良好对策，例如：

　　在耐药的预防和治疗方面，强调要严格掌握治疗适应证；谨慎选择核苷（酸）类药物；治疗中密切监测、及时联合治疗；一旦发现耐药，尽早给予救援治疗；以及尽量避免单药序贯治疗。对于接受拉米夫定治疗的患者，最担心是会耐药，新指南指出，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福包酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好，故不必过分害怕。拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg，虽亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。总之，耐药重在预防，但可防可治，医患双方均切不可因怕耐药而放弃或耽误抗病毒治疗。

　　在预测疗效和优化治疗方面，新指南首次纳入路线图概念，也就是根据抗病毒治疗过程中患者第24周的HBV DNA下降的速度和幅度来采取不同的策略提高抗病毒治疗的疗效。具体来说，在抗病毒治疗之后的第24周，HBV DNA如果检测不到，那么这些病人就应该沿用以前的治疗药物和治疗方案继续治疗。如果HBV DNA下降的不是很满意，这些患者就应该加上一种药进行联合抗病毒治疗。中国工程院院士庄辉教授指出，新版指南首次纳入优化治疗策略，这对提高病人的依从性、预防耐药、缩短疗程、提高疗效和降低医疗费用极为重要。

　　在妊娠相关情况处理方面，新指南首次提出三条原则，一是育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕；二是在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续；三是妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。这有助于医生和患者在怀孕生孩子的问题不能跟抗病毒治疗对立起来考虑，而应协调起来去考虑，既要争取能达到有效抗病毒治疗，又要能帮助适时完成怀孕生孩子的任务。我国著名肝病专家成军教授说得好，“如果给病人治好了病，但是她失去了生孩子的机会，这个治疗应当认为是不完整的。”

　　四是对慢性乙肝病毒感染者的不同临床类型分别提出了抗病毒治疗推荐意见，例如：

　　对慢性HBV携带暂时不需抗病毒治疗。但如年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗；

　　对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，可选用普通IFN-a 3～5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月；或聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg、聚乙二醇IFN-a 2b 1.0～1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。也可选用拉米夫定100 mg，或阿德福韦酯10 mg或恩替卡韦0.5 mg，或替比夫定600mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。

　　对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，因此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。普通IFN-a 或聚乙二醇干扰素，疗程均至少1年 。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。

　　对代偿期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA≥103拷贝/mL，不论ALT正常或升高均需治疗。而治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。

　　对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。

　　此外，新指南对乙型肝炎导致的肝衰竭、乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC）、肝移植患者、儿童患者、应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者、HBV/HCV 合并感染患者、HBV合并HIV感染患者的抗病毒治疗提出了具体推荐意见。

　　新版指南历时3年完成，倾注了我国众多最著名专家的心血，是集体智慧的结晶，来之不易，应倍加珍惜。对我们专业人员，学习新版指南是更新知识的捷径，是难得的接受继续医学教育机会，也是贯彻以病人为本的实际行动；对乙肝患者，可从中获取最权威可靠的正确信息，有助于自我保健，增强依从性，实现治疗目标，改善生活质量；对市民百姓，可增进健康素养，消除对乙肝的误解，形成全社会共抗乙肝氛围。