药物性肝损害的病理改变

　药物性肝损害究竟有无特异性病理改变?

     近些年,药物性肝损害(DILI)的病例逐年增多,已经引起临床医师高度重视。临床医师最感兴趣的问题是,DILI有没有特异性病理变化?回答是:有,也没有。当一例肝穿刺标本显示类似病毒性肝炎的病理变化,但患者的所有肝炎病毒标志物检测均为阴性结果,同时肝细胞呈脂肪变性,尤其是小泡性脂肪变性,伴肝细胞性胆汁淤积、肝细胞坏死病灶和门管区嗜酸性粒细胞浸润时,这例肝穿刺病理学诊断报告的书写方式有2种:(1) 如果病理申请单上没有提供患者用药史,病理学诊断应为“上述病变提示DILI”;(2) 当病理申请单上明确提供患者用药史时,病理学诊断为“上述病变符合DILI”。

    
    药物性肝损害基本病理改变类型

    1. 肝细胞损害

     肝细胞脂肪变性,且为大泡和小泡混合性

     四环素类抗生素和水杨酸类药物可引起肝细胞弥漫性小泡性脂肪变性,病变具有相当的特征性,肝细胞膜下聚集了大量微小脂肪空泡,使肝细胞呈泡沫状,称之为泡沫细胞(图1)。

     肝细胞胆汁淤积

     病理改变表现为肝细胞胞质内有胆汁颗粒,并伴有毛细胆管扩张及胆栓形成。

     肝炎

     DILI引起的肝炎包括重症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、肉芽肿性肝炎、胆汁淤积性肝炎。其特点是除了肝炎的病理变化外,还伴有混合性肝细胞脂肪变性和嗜酸性粒细胞浸润。肝组织活检显示,大块肝坏死及多小叶融合性坏死,残留肝细胞明显脂肪变性。此外,含砷、磷的药物亦可引起肝脏特征性带状坏死。

    2. 血管病变

     Budd-Chiari综合征

     一些药物,尤其是抗癌药物可引起肝静脉主干内膜炎。血管内膜变得粗糙,特别是引起肝静脉-下腔静脉开口处狭窄,导致肝脏血循环输出途径受阻,表现为Budd-Chiari综合征:肝内严重淤血,肝脏体积变得巨大,呈砖瓦红色,巨脾,临床呈现重度门脉高压症。

     肝静脉阻塞性病变(VOD)

     VOD是日益引起临床重视的病症。

     门静脉血栓形成

     含砷类的药物可引起肝内门静脉分支血栓形成,导致临床突发性门脉高压症,病理上可显示肝脏结节性、再生性增生(图2、3)。

     肝紫癜

     口服避孕药等可引起肝脏切面呈血池样结构。

    (3)肿瘤

     药物,尤其是避孕药,引起的肝肿瘤已引起广泛重视。其中良性肿瘤主要为局灶性肝结节性增生、肝腺瘤,恶性肿瘤主要包括肝细胞性肝癌、胆管细胞性肝癌、肝血管肉瘤等。

    图1 肝穿刺活检标本显示,肝细胞质内充满微小脂肪空泡,即泡沫细胞(HE 10×20)

    图2 左图:肝结节性、再生性增生(HE 10×20),右图:门静脉血栓形成(HE 10×10)

    图3 左图:结节周边见被挤压的网状染色纤维(网状纤维染色10×5),右图:结节周边未见纤维间隔(Masson三色10×5)

    

    3例不同病理表现的药物性肝损害

    肝细胞胆汁淤积为主的药物性肝损害

     一例发热伴黄疸患者,所有肝炎病毒标志物检测均为阴性,为明确病因遂行肝穿刺活检。

     结果显示,小叶内及门管区有明显炎症反应,浸润的炎症细胞除了淋巴细胞之外,嗜酸性粒细胞也相当突出。肝细胞呈脂肪变性,主要为大泡和小泡混合性,未变性肝细胞内显示胆汁淤积,并伴有毛细胆管高度扩张及胆栓形成(图4、5)。

     病理医师认为,上述组织病理学变化提示DILI。经临床医师进一步询问病史后得知,患者在发病前因咽喉肿痛曾服用磺胺甲■唑(SMZ)。至此,DILI得以确诊。

    肝炎为主的药物性肝损害

     一例患者肝组织活检显示,大块肝坏死及多小叶融合性坏死,残留肝细胞明显脂肪变性(图6),而临床上所有肝炎病毒标志物均为阴性,病理医师高度怀疑DILI。询问患者家属后获知,患者曾于酒后服用镇痛药,而该药说明书明确警示其对肝脏有损害,饮酒可加重肝损。

    肝静脉阻塞性病变为主的药物性肝损害

     一例中年女性患者,临床诊断特发性门脉高压、肝硬化,肝活检切片显示,肝血窦高度扩张并互相沟通,充满红细胞,部分血窦呈血池样(图7),肝静脉显露,血管壁增厚呈明显纤维化,是典型的VOD图像。询问病史,患者曾服用江湖郎中提供的秘方(土三七),并突发上消化道出血。至此,本例患者DILI的诊断确立。

    图4 门管区明显扩大,并伴有炎症反应(HE 10×5)。放大图像提示,毛细胆管扩张伴胆栓形成(HE 10×10)

    图5 门管区扩大,并伴有淋巴和嗜酸性粒细胞浸润(HE 10×20)

    图6 肝穿刺活检标本显示,大块肝坏死,残留肝细胞脂肪变性(HE 10×5)

    图7 肝穿刺活检标本显示,血窦高度扩张,互相沟通融合成血池,左上方见一管壁明显增厚的肝静脉,且伴血栓形成(HE 10×5)