慢性丙型肝炎抗病毒治疗方案

　　慢性丙型肝炎抗病毒治疗方案
　　（一）治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。
　　(1)HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者，可选用下列方案之一：
　　1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，至12周时检测HCV RNA：(1)如HCV RNA下降幅度<2个对数级，则考虑停药；(2)如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；(3)如HCV RNA未转阴，但下降≥2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。
　　2．普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα3MU～5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，建议治疗48周。
　　3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNα、复合IFN或PEG—IFN，方法同上。
　　(2)HCV RNA基因为非1型，或(和)HCV RNA定量<2×106拷贝/ml者，可采用以下治疗方案之一：
　　1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。
　　2．普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα3MU每周3次肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林800～1000mg/d，治疗24～48周。
　　3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNα或PEG-IFNα。
　　注：(1)国外文献报道，PEG-IFNα-2b (1.0～1.5μg/kg)与PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射，联合利巴韦林口服48周，两法治疗丙型肝炎的SVR率相似，前者在我国也即将被批准上市；(2)在采用普通IFNα治疗时，有人采用所谓“诱导疗法”，即每天肌肉注射IFNα3MU～5MU，连续15～30d，然后改为每周3次。国外研究表明，患者对这一方案的耐受性降低，且能否提高疗效尚不肯定；(3)利巴韦林用量参考：体重>85kg者，1200mg/d；65～85kg者1000mg/d；<65kg者，800mg/d。有文献报道，利巴韦林的有效剂量为>10.6mg/kg体重。
　　(3)对于治疗后复发或无应答患者的治疗
　　对于初次单用IFNα治疗后复发的患者，采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率(47％，60％)；对于初次单用IFNα无应答的患者，采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低(分别为12％～15％和34％～40％)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。
　　（二）．抗病毒治疗应答的类型及影响因素
　　(1)抗病毒治疗应答的类型
　　依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。
　　1．生化学应答：ALT和AST恢复正常。
　　2．病毒学应答：(1)早期病毒学应答(EVR)：指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限)，或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR，无EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。(2)治疗结束时病毒学应答(ETVR)：即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)；(3) SVR：即治疗结束至少随访24周时，定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限)；(4)无应答(NR)：指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5)复发(relapse)：指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限)，但停药后HCV RNA又变为阳性；(6)治疗中反弹(breakthrough)：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。
　　3．组织学应答：是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况，可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。
　　(2)抗病毒治疗应答的影响因素
　　慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响，下列因素有利于取得SVR：(1) HCV基因型2、3型；(2)病毒水平<2×106拷贝/ml；(3)年龄<40岁；(4)女性；(5)感染HCV时间短；(6)肝脏纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无明显肥胖者；(9)无合并HBV及HIV感染者；(10)治疗方法：以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。
　　（三）抗HCV治疗药物的禁忌证

 

绝对禁忌证

相对禁忌证

IFNα

妊娠

甲状腺疾病

 

精神病史(如严重抑郁症)

视网膜病

 

未能控制的癫痫

银屑病

 

未戒断的酗酒/吸毒者

既往抑郁症史

 

未经控制的自身免疫性疾病

未控制的糖尿病

 

失代偿期肝硬化

未控制的高血压

 

有症状的心脏病

 

 

治疗前粒细胞<1.0×109/L

 

 

治疗前血小板<50×109/L

 

 

器官移植者急性期(肝移植除外)

 

利巴韦林

妊娠

未控制的高血压

 

严重心脏病

未控制的冠心病

 

肾功能不全

Hb<100g/L

 

血红蛋白病

 

 

Hb<80g/L

 

　　注：抗病毒治疗的患者及其配偶在治疗过程中和停药后6个月均应坚持避孕。
　　（四）．抗病毒治疗的不良反应及处理方法
　　(1)IFNα的主要不良反应
　　为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。
　　1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。
　　2．骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，应降低IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。
　　3．精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFNα治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用IFNα前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFNα。
　　4．IFNα可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。
　　5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。
　　(2)利巴韦林的主要不良反应
　　利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。
　　1．及时发现溶血性贫血：须定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量；Hb≤80g/L时应停药。
　　2．致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。
　　3．其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。
　　（五）丙型肝炎患者的监测和随访
　　(1)对接受抗病毒治疗患者的随访监测
　　1．治疗前监测项目：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查1次血常规，以后每个月检查1次直至6个月，然后每3个月检查1次。
　　2．生化学检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每两个月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。
　　3．病毒学检查：治疗3个月时测定HCV RNA；在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。
　　4．不良反应的监测：所有患者要在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应给予停药并密切防护。
　　(2)对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访
　　1．肝脏活检：显示无或仅为轻微损害者，肝病进展的可能性小，但仍应每24周进行一次体检并检测ALT。必要时可再删干活检检查；
　　2．生化学检查：对ALT持续正常且未进行肝活检者，每24周进行1次体检并检测ALT。
　　3．肝硬化患者的随访：如已发展为肝硬化，应每3～6个月检测甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要时CF或MRI)，以早期发现HCC。对于HCC高危患者(>50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，更应加强随访。另外，对肝硬化患者还应每1～2年行上消化道内镜或食管X线造影检查，以观察有无食管胃底静脉曲张。