征服乙肝肝硬化的“三板斧”

征服乙肝肝硬化的“三板斧”

解放军302医院医学博士刘士敬

　　肝硬化是多种肝脏损伤的终末期，并以肝纤维化为最初特征,由肝纤维化进展到肝硬化可历经几年至数十年不等。目前的研究已证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转。在我国导致肝硬化最主要的原因是慢性肝炎，其中又以乙肝后肝硬化居多。乙肝肝硬化人数多，病情复杂，治疗务求尽早尽快，目前该病最主要的药物治疗方法是抗病毒、抗纤维化和保肝护肝保持肝功正常，统称为征服乙肝的“三板斧”，其中早期和长期的抗病毒治疗已被公认为治疗慢性乙肝乃至乙肝后肝硬化的一项关键措施，抗肝纤维化和恢复肝功是我国治疗乙肝的特色，尤其以中医药为主，这“三板斧”联合作战，可以获得最佳疗效。

　　（一） 抗病毒治疗

　　慢性乙肝不采取治疗措施、或虽然已治疗但治疗不规范都可能加剧病毒对肝脏的损伤，从而导致肝纤维化进程的加速，最终进展为肝硬化，因此抗病毒疗法在慢性肝病治疗中的地位近年来已逐步引起医疗界的重视，我国的《慢性乙肝防治指南》中明确指出：抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础，其通过有效抑制肝炎病毒复制，减轻肝脏持续损伤，从而促进肝组织的修复，延缓肝硬化的进程。

　　1、只要是乙肝病毒 DNA阳性的乙肝后肝硬化均须抗病毒治疗。乙肝肝硬化患者化验检查，无论是乙肝“大三阳”或是乙肝“小三阳”，无论肝功正常与否，只要是乙肝病毒DNA呈阳性，就要进行抗病毒治疗。乙肝病毒DNA是确切的病毒复制指标，最新的《美国乙肝治疗指南》（2007年）指出：无论是代偿期还是失代偿期的乙肝肝硬化患者，只要体内乙肝病毒 DNA可测，均需要考虑进行抗病毒治疗。

　　2、 抗病毒药物的选择

　　目前的抗病毒药物可分为两大类：一类是干扰素，包括干扰素α（IFNα）（普通干扰素）、聚乙二醇化干扰素α-2a（长效干扰素）；另一类是核苷类似物，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。

　　（1） 代偿期（较早期）乙肝肝硬化可选择干扰素或核苷类似物

　　干扰素：干扰素兼有抗病毒和免疫调节作用，可使一定比例的患者获得持续抑制病毒复制甚至病毒清除，达到乙肝病毒表面抗原转阴, 可以显著降低乙肝病毒相关肝硬化患者肝细胞癌的发生率, 有研究显示：同样干扰素治疗1年，肝硬化患者的乙肝病毒e抗原清除率要显著高于非肝硬化患者，分别为59%与24%。肝硬化患者使用干扰素治疗一定要格外小心，一定要要有充分的证据证实患者肝功处于代偿阶段，使用时要先从小剂量开始，并且密切观察血常规、肝功各项指标的变化情况，如果血象明显降低，必须停止使用。干扰素不是治疗肝硬化的一线药物。剂量及疗程：普通干扰素，300万单位~500万单位， 皮下注射，隔日一次；聚乙二醇化干扰素(α-2a)，135μg ~180μg，皮下注射，每周一次。疗程1年。在用药过程中，应密切观察病情，如果出现明显干扰素应用禁忌症情况，应及早停药。

　　核苷类似物：该类药具有很强的抑制乙肝病毒作用，并可明显改善肝功能和肝组织炎症、坏死和纤维化病变。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定均可使用。目前有试验显示：肝硬化代偿期患者持续口服拉米夫定能减少肝脏失代偿和原发性肝细胞癌（HCC）发生的危险性，但使用该药发生耐药的比例比较高，而阿德福韦酯和恩替卡韦耐药发生率低，因而更适宜于长期口服。乙肝肝硬化患者服用核苷类似物时间要求持续多年，不能停药。

　　（2）失代偿期乙肝肝硬化只可选择核苷类似物

　　大量的临床研究证实：即使低剂量的干扰素也可导致一部分患者肝炎发作或严重细菌感染等一系列不良反应的发生，出于选择治疗的安全性考虑，干扰素绝对禁用于失代偿期的乙肝肝硬化患者，此时核苷类似物是该类患者的一线抗病毒治疗药物。据亚太肝病学会（APASL）2008年《慢性乙肝管理指南》及2007年《美国乙肝治疗指南》：对于肝功能失代偿或即将发生失代偿的患者，拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯均可用于初始治疗，《美国乙肝治疗指南》特别指出：拉米夫定和替比夫定由于耐药率高，并不推荐为优先选择的药物，对于失代偿期的乙肝肝硬化患者应该接受肝移植，并采用抗病毒进行协调治疗，具体用药可以选择拉米夫定（或替比夫定）联合阿德福韦酯，也可单用恩替卡韦。由于这类患者需要长期抗病毒治疗，应严密监测耐药相关的各项指标，一旦发生耐药变异，应及时采取措施。

　　总之，抗病毒治疗是乙肝后肝硬化最重要的治疗方法，目前国内外学术界共识的观点是只要乙肝DNA在可测水平，均应该考虑进行抗病毒治疗。核苷类似物适用于所有需要进行抗病毒治疗的HBV肝硬化患者（包括代偿期和失代偿期），其中拉米夫定和替比夫定耐药率高，不推荐为优先选择的药物。干扰素只能谨慎用于代偿期乙肝肝硬化的治疗。无论使用何种抗病毒药物，都应规律用药，并密切监测病毒复制指标及肝功能情况，以便能根据病情及时调整治疗方案。

　　（二）抗纤维化治疗

　　肝纤维化是个病理组织学概念，是肝脏自身对慢性损伤的修复反应，这种病理反应普遍存在于各种慢性肝病中。肝纤维化形成的前提是慢性炎症，因此对于乙肝肝硬化患者，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。目前普遍认同采用中西医结合方法进行治疗，中华医学会肝病学分会的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》指出：在对因治疗的基础上，结合中医药可以取得较好的综合疗效。最近的临床研究也有报道：联合使用阿得福韦酯、恩替卡韦等核苷类似物及中成药复方鳖甲软肝片治疗乙肝肝硬化，在显著抑制乙肝病毒复制的同时能更有效地改善肝功能，减轻肝纤维程度方面疗效确切。《指南》中推荐的抗纤维化中成药有：复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊（片）、大黄蟅虫丸、鳖甲煎丸、强肝胶囊、苦参素胶囊等。

　　（三）保肝护肝保持肝功正常

　　乙肝肝硬化患者肝功异常，转氨酶、胆红素升高，表示肝脏处于炎症坏死阶段，肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。六味五灵片和双环醇等也可降低血清氨基转移酶特别是转氨酶水平。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于转氨酶明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。