AASLD指南:原发性胆汁性肝硬化
美国肝脏病杂志(Hepatology)曾于2000年发表了原发性胆汁性肝硬化(以下简称PBC)的指南(2000;31:1005-1013),时隔9年对此进行了更新。
一、PBC的病因学
PBC认为是自身免疫性肝病的一种模型,其特点为血清内有抗线粒体抗体(AMA)和胆管有特殊性病理改变。一般认为是由遗传易感性和环境因素二者共同激发的。
虽然证明有遗传易感性,但主要组织相容性抗原(MHC)与疾病关联为多样性。根据大规模的流行病学提示PBC与泌尿系统感染、激素替代疗法、指甲油、吸烟史和有毒垃圾有关,但最终未能肯定。
PBC的组织病理学特点为肝内小胆管的病变,在胆管上皮细胞的顶部有抗自身抗原——线粒体抗原的单株性抗体沉着。PBC的血清学标记为在90%~95%病人有抗线粒体抗体(AMA),在正常人群阳性率低于1%。其靶抗原为2-酮酸脱氢酶复合物,包括:丙酮酸脱氢酶复合物(PDC-E2)、支链2-丙酮酸脱氢酶复合物和2-酮酸戊二酸脱氢酶复合物。AMA测定可用免疫荧光法、酶联免疫法或免疫印迹法。约少于5%的PBC病人AMA为阴性。
除了AMA阳性外,PBC尚有自身免疫细胞免疫的证据。在PBC病人肝脏和局部淋巴结内PDC-E2特异自身反应性T细胞为周围血液内的100~150倍。肝内浸润的PDC-E2特异性CD8T细胞为周围血的10~15倍。
二、自然病史
PBC是一种慢性淤胆性疾病,但其病程因人而异。近年由于早期和有效的药物治疗,其病程改观。
(一)熊去氧胆酸前时代的自然病史 在疾病早期可仅为AMA阳性,肝功能试验正常,亦无症状。对一组病人从初次检获AMA阳性开始随访,到出现持续肝功能异常平均为6年(1~19)年,在随访期间无1例发生肝硬化。根据英国、北美和瑞典的资料,随访4.5~17.8年,出现症状和进展占36%~89%。病人如不用熊去氧胆酸(UDCA)治疗,病人的生存期比一般人群缩短,中位数5~8年。组织学分级与预后有关。
(二)UDCA治疗时代的自然病程 UDCA治疗不仅改善肝脏生化功能,也延缓组织学的进展,并改善未作肝移植病人的存活。10年和20年的存活率分别为84%和66%。特别对尚无发生明显纤维化和肝硬化的病人,其生存情况与一般人无差别。
三、PBC的诊断
(一)推荐的诊断标准:(1)生化检查提示淤胆,特别是碱性磷酸酶(ALP)升高;(2)AMA阳性;(3)组织学有非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏。有二项阳性可诊断为PBC。要有足够大小的肝活检标本,能见到10~15个汇管区。影像学诊断的作用:先作非创伤性造影(MRCP),必要时作ERCP。这对排除肝内外胆道梗阻是必要的。
(二)PBC的临床表现(表1)
表1 PBC的临床表现
症状
乏力(最常见,可高达78%)
瘙痒(20%~70%)
口眼干燥
不常见的:皮肤钙化、雷诺综合征、吞咽困难
体征:
黄疸(晚期)
皮肤黄疣、眼睑黄疣(偶见)
门脉高压(脾肿大、蜘蛛痣)
骨质疏松(1/3病人)
维生素缺乏:夜盲、出血倾向、骨痛
四:特殊病例
(一)AMA阴性PBC 临床表现、肝活检组织学与自然病史与AMA阳性PBC一致,但AMA阴性。通常有ANA和/或SMA阳性。诊断需有肝活检确定,有典型的胆管破坏性改变。IgM水平低。用UDCA治疗有效。
(二)AIH与PBC重叠 二者同时存在,有下列特点:(1)ALT>5×ULN;(2)IgG≥2×ULN或SMA抗体阳性;(3)肝活检有中度或重度汇管区周围或间隔周围炎症。与典型PBC比较似乎预后略差。
(三)先有PBC,随后发生AIH 开始先用UDCA治疗生化缓解,AMA消失,出现典型AIH的临床、血清学和组织学改变,用免疫抑制剂有效。
(四)AMA阳性AIH 仅有少数报告,典型AIH,但AMA阳性。
五、PBC的治疗
(一)熊去氧胆酸 UDCA为目前唯一有效的药物,可改善生化异常,提高存活和减少肝移植的需要。指南推荐剂量为13—15mg/kg/d。如病人同时服用胆汁酸盐螯合剂,二者需间隔2—4小时。
(二)瘙痒的处理 关于瘙痒的原因尚未明确,一般认为与胆汁酸盐的淤滞有关。通常用考来烯胺(旧称:消胆胺)。它为一种不吸收树脂,与胆汁酸和胆固醇螯合,降低血内浓度。剂量为每次4 g,最高剂量为16 g/d。需在UDCA服用前或后2—4小时应用。
治疗瘙痒的其他药物有:(1)阿片受体拮抗剂:纳洛酮(naltrexone)50 mg/d;(2)利福平150~300 mg/d;(3)抗抑郁剂:舍曲林75~100 mg/d;(4)抗组胺药:有口感、眼干的缺点。
(三)口眼干燥综合征(Sjőgren) 干眼可用人工泪液,严重者可用毛果芸香碱或cevimeline滴眼,顽固性干眼者在眼科医师监视下可试环孢素软膏。口干可用人工唾液,毛果芸香碱或cevimeline。阴道干燥者用润滑剂。
(四)曾试用其他药物 如:苯丁氨酸氮芥、青霉胺、环孢素、皮质激素、硫唑嘌呤、麦考酚酸、沙利度胺、甲氨蝶呤、马洛替酯和秋水仙碱,均无效。也未发现任何草药或植物药,如水飞蓟素等,及辅助食品有任何疗效。
六、预后
PBC为一慢性渐进性疾病,医师需做长期随访防治和处理各种并发症。随访内容包括每隔3~6月肝功能,每年甲状腺功能(TSH),每2年测骨密度,如胆红素>2.0 mg/dL,每年测维生素A、D、K。如病人的mayo积分>4.1,每1~3年做上消化道内镜检查。对已有或疑似肝硬化病人,定期测AFP和肝脏超声,以发现原发性肝癌(HCC)。病人每日给予钙片1 000~1 500 mg和维生素D 1 000 IU。对骨质疏松病人,如无反流性食管炎或食道静脉曲张,可予阿伦膦酸每周70mg。
在长期随访中密切注意有无肝移植的指征。
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